Shapley nacque a Nashville, nel Missouri, da Willis e Sarah Stowell. Dopo aver abbandonato la scuola anzitempo, riprese successivamente gli studi terminando i restanti 6 anni in un solo biennio. A 22 anni andò all'Università del Missouri per studiare giornalismo, ma poiché questa facoltà venne rinviata di un anno, egli passò all'argomento successivo presente nella directory dell'università. Rifiutando l'archeologia (più avanti egli dirà che non poteva pronunciarla), Shapley passò all'argomento astronomia, alla quale si dedicò fino alla laurea.[2]
Il dibattito si svolse il 26 aprile 1920. Shapley era contrario all'idea che il Sole si trovasse al centro della Via Lattea, e per dimostrare la sua ipotesi mostrò i risultati che aveva ottenuto studiando gli ammassi globulari. Essi infatti sono più concentrati in direzione della costellazione del Sagittario, perciò Shapley ipotizzò che, se erano distribuiti uniformemente attorno alla Galassia, il nucleo della Via Lattea doveva trovarsi proprio in direzione del Sagittario.[1]
Credeva inoltre che le nebulose a spirale (scoperte da William Parsons) fossero parte della Via Lattea, anche se il loro spettro era di emissione anziché di assorbimento, com'era per le nebulose comuni. Aveva ragione sulla prima ipotesi, ma torto sulla seconda: Edwin Hubble dimostrò successivamente che le nebulose a spirale erano in realtà altre galassie. All'epoca del dibattito, Shapley lavorava all'Osservatorio di Monte Wilson. In seguito egli fu chiamato a rimpiazzare il celebre Edward Charles Pickering, recentemente deceduto, come direttore dell'Osservatorio di Harvard. Occupò quel posto dal 1921 sino al 1952.
Shapley coltivò per tutta la vita un interesse per la mirmecologia. Era inoltre il nonno dell'autore di best-seller Tracey Shapley e del vincitore del Premio Pulitzer Christopher Shapley. Si sposò nel 1914 con Martha Betz, anch'essa un'astronoma, che lo aiutò spesso nel suo lavoro. Ebbero quattro figli e una figlia.
Nel 1953 Shapley propose anche la teoria della "cintura di acqua liquida", affermando che un pianeta che si trovava alla giusta distanza dalla propria stella avrebbe potuto sviluppare un'atmosfera e avere acqua liquida in superficie. Questo concetto è oggi conosciuto come zona abitabile.[1][5]
Morì a Boulder, in Colorado, all'età di 86 anni, mentre era in visita a suo figlio.[2][6]
«Martha Betz Shapley, widow of Dr. Harlow Shapley, the astronomer, died Saturday in Tucson, Ariz. She was 90 years old. She was born in Kansas City, Mo., and graduated from the University of Missouri. ...»