Del 2016 è la partecipazione a L'estate addosso di Gabriele Muccino nella parte del "cannarolo" Vulcano. Nel 2017 Poggi torna a recitare con Massimiliano Bruno in Beata ignoranza e nel film di Alessandro D'AlatriThe Startup. Nello stesso anno, il cortometraggio Siamo la fine del mondo, di cui firma la regia, viene selezionato per partecipare allo Short Film Corner del Festival di Cannes del 2017[6] e vince i premi per il "miglior corto" e "miglior regia" al Terni Film Festival. Certe brutte compagnie, altro cortometraggio da lui diretto, si aggiudica il "premio del pubblico" e il "premio alla memoria Gianluigi Monniello" nella rassegna "Filmdipeso" tenuta a Latina[7] e il premio per la "migliore attrice protagonista" al Terni Film Festival. Sempre nel 2017, torna ad interpretare Maurizio, il personaggio di Smetto quando voglio, per il terzo ed ultimo capitolo della serie, Smetto quando voglio - Ad honorem. Il 2018 lo vede impegnato in un ruolo nella serie televisiva Trust per la regia di Danny Boyle e nel suo secondo film da co-protagonista Il tuttofare, opera prima di Valerio Attanasio, che gli vale il Premio Guglielmo Biraghi. Segue, sul finire dello stesso anno, la partecipazione a La profezia dell'armadillo, tratto dal fumetto omonimo di Zerocalcare. Nel 2019 partecipa a Bentornato Presidente!, sequel di Benvenuto Presidente!, per il quale riceve una candidatura al Nastro d'Argento come "migliore attore di commedia".[8]
È il più giovane candidato nella storia di questa categoria.
Oltre a dedicarsi alla recitazione e alla regia, Guglielmo Poggi coltiva la passione per la musica: suona diversi strumenti musicali[9] e si esibisce occasionalmente dal vivo con il suo gruppo, gli Eretica.[10] Nel 2018 partecipa inoltre, in veste di cantautore, alla quarta edizione del talent-show radiofonico Dallo Stornello al Rap, curato da Elena Bonelli su Rai Radio Live, dove giunge alla finalissima e si classifica al terzo posto con il brano da lui stesso composto Non ritorno mai.[11] Nel 2019, in compagnia del gruppo L'Orchestraccia, chiude il tradizionale Concerto del Primo Maggio a Roma.[12] Nel 2020 prende parte alla serie SkyCops - Una banda di poliziotti, con Claudio Bisio. Nel 2021 viene annunciata la sua partecipazione alla serie Luna Park prodotta da Netflix e riconfermato nella serie Cops 2.[13]
Nel 2022 è protagonista del film (Im)perfetti criminali di Alessio Maria Federici.[14]
