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Endoteline
Le endoteline sono una classe di proteine che costringono i vasi sanguigni provocando un aumento della pressione arteriosa. Il loro effetto è normalmente mantenuto bilanciato da altri meccanismi, ma quando sono sovraespresse possono contribuire all'ipertensione e aumentare il rischio di eventi cardiovascolari. Le endoteline sono peptidi di 21-residui amminoacidici vasocostrittori prodotti principalmente nell'endotelio e hanno un ruolo chiave nell'omeostasi vascolare. Tra i più potenti agenti vasocostrittori noti, le endoteline sono implicate nella patogenesi di numerose malattie del cuore, dell'apparato circolatorio e in particolare della circolazione cerebrale.[1][2] Isoforme e distribuzione tissutaleEsistono tre isoforme (identificate come ET-1, -2, -3) con diverse regioni di espressione, e due tipi di recettori, ETA ed ETB.
Sistema nervosoI recettori per le endoteline, vastamente distribuiti nel corpo, sono presenti nei vasi sanguigni e nelle cellule cerebrali, nel plesso corioideo e nei nervi periferici. L'endotelina 1, quando applicata direttamente al cervello di topi in quantità picomolari, in un modello sperimentale di ictus, causa una grave stimolazione metabolica e convulsioni con la diminuzione sostanziale del flusso sanguigno in alcune aree cerebrali; entrambi gli effetti sono mediati da canali del calcio.[5] Una forte azione vasocostrittrice simile a quella dell'endotelina 1 è stata dimostrata in un modello di neuropatia periferica nei topi.[6] Esempi di interazioni fisiologicheNegli individui sani viene mantenuto un delicato equilibrio tra vasocostrizione e vasodilatazione grazie all'azione di endoteline e altri vasocostrittori da una parte e ossido nitrico, prostacicline e altri vasodilatatori dall'altra. La sovrapproduzione di endoteline nel polmone può causare ipertensione polmonare, che può talvolta essere trattata con un antagonista del recettore delle endoteline, come il bosentan, il sitaxentan o l'ambrisentan. L'ultimo di questi farmaci blocca selettivamente i recettori A delle endoteline, diminuendo l'azione vasocostrittrice e permettendo un aumentato effetto benefico legato alla stimolazione del recettore B, con produzione di monossido di azoto. L'effetto preciso di attivazione del recettore delle endoteline B dipende dal tipo di cellula coinvolta. Ruolo patologicoLa distribuzione ubiquitaria delle endoteline e dei loro recettori implica il loro coinvolgimento in una vasta varietà di processi fisiologici e patologici. Tra le numerose patologie in cui potrebbe essere presente una disfunzione delle endoteline ci sono:
Regolazione genicaL'endotelio regola il tono vascolare locale attraverso il rilascio coordinato di molecole vasoattive. La secrezione di endotelina-a (ET-1) da parte dell'endotelio provoca vasocostrizione e influenza la sopravvivenza e la crescita cellulare locale. L'ET-1 è stata ritenuta responsabile dello sviluppo e della progressione di disordini vascolari come l'aterosclerosi e l'ipertensione. Le cellule endoteliali sovraesprimono ET-1 in risposta ad ipossia, LDL ossidate, citochine proinfiammatorie e tossine batteriche. Gli studi iniziali sul promotore genico di ET-1 hanno fornito alcune delle prime interpretazioni meccanicistiche della regolazione genica endotelio-specifica. Gli studi successivi hanno fornito ulteriori interpretazioni della regolazione del promotore di ET-1 sia in condizioni basali sia in stati cellulari attivati. L'mRNA di ET-1 è labile con un'emivita di meno di un'ora. L'azione della trascrizione di ET-1 assieme con il rapido turnover cellulare dell'mRNA permette un controllo stringente sulla sua espressione. È stato dimostrato che l'mRNA di ET-1 è selettivamente stabilizzato in risposta all'attivazione cellulare da parte delle tossine Shiga-like derivate da Escherichia coli O157:H7; ciò suggerisci che ET-1 sia regolato da un meccanismo post-trascrizionale. Elementi regolatori che modulano l'emivita dell'mRNA sono frequentemente ritrovati nelle regioni 3'-UTR (regioni non tradotte 3'). La regione 3'-UTR da 1 100 paia di basi dell'ET-1 umana costituisce oltre il 50% della lunghezza del trascritto primario e presenta lunghi tratti di sequenze altamente conservate inclusa una regione ricca in AU. Alcuni elementi 3'-UTR ricchi in AU (dall'inglese abbreviati AREs) rivestono un ruolo regolatorio importante nelle citochine e nell'espressione di proto-oncogeni mediante l'influenzamento dell'emivita in condizioni basali e in risposta all'attivazione cellulare. Sono state caratterizzate diverse proteine leganti l'RNA con affinità per gli AREs, inclusa AUF1 (hnRNPD), la famiglia ELAV (HuR, HuB, HuC, HuD), tristetraprolina, TIA/TIAR, HSP70, e altre. Sebbene non siano ancora stati completamente chiariti i meccanismi diretti dell'attività degli ARE, i modelli attuali suggeriscono che le proteine leganti gli ARE indirizzino specifici mRNA verso vie cellulari che influenzano il metabolismo della coda 3'-poliadenilato e del Rivestimento in 5'.[10] Note
Bibliografia
Collegamenti esterni
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