La prima apparizione cinematografica di Ghione fu come cascatore stuntman.
Durante un viaggio in Francia Ghione si rese conto dell'attrattiva popolare che avevano i personaggi quali Arsenio Lupin e le ambientazioni di tipo gotico, crepuscolare.
Fu allora che Ghione, tornato in Italia nel 1915, impersonò per la prima volta Za la Mort, personaggio allo stesso tempo brutale e patetico nell'omonimo film. Seguì la serie di film I topi grigi, composta da otto episodi realizzati tra il 1916 e il 1918, in cui interpretava sempre Za la Mort, che gli portò fama e successo.
Ghione fu accompagnato in questi anni da Calliope Sambucini, sua compagna sullo schermo e nella vita, in arte Kally Sambucini, che invece impersonava Za la Vie e che girò assieme al compagno le pellicole di Za la Mort, interpretando il ruolo della compagna fragile, pietosa e malmenata.
Il figlio Emilio Ghione Jr. tentò di riportare alla ribalta il personaggio di Za la Mort con il film Fumeria d'oppio (1947). Nonostante la regia di Raffaello Matarazzo e un cast di livello, l'operazione ebbe un successo inferiore alle aspettative e non ebbe alcun sequel.