Bitionolo

Bitionolo
Nome IUPAC
2,4-dicloro-6-(3,5-dicloro-2-idrossifenil)sulfanilfenolo
Nomi alternativi
2-idrossi-3,5-diclorofenil solfuro, Bis(3,5-dicloro-2-idrossifenil) solfuro, 2,2'-tiobis(4,6-diclorofenolo), 2,2'-Diidrossi-3,3',5,5'-tetraclorodifenil solfuro, Lorothidol, Actamer, Bithionol sulfide, Bithionolate, Bidiphen, Bisoxyphen, Lorothiodol, Bitin, Neopellis, Nobacter, Vancide BL, Usaf B-22, Bithional
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC12H6Cl4O2S
Massa molecolare (u)356,0 g/mol
Aspettosolido cristallino bianco-grigiastro
Numero CAS97-18-7
Numero EINECS202-565-0
Codice ATCP02BX01
D10AB01
PubChem2406
DrugBankDBDB04813
SMILES
C1=C(C=C(C(=C1SC2=C(C(=CC(=C2)Cl)Cl)O)O)Cl)Cl
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)1,73 a 25 °C / 4 °C
Indice di rifrazione81,92 m3/mol
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K4,82
Solubilità in acqua4,0 mg/l a 20°C
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua5,8
Temperatura di fusione186-189 °C [1]
Temperatura di ebollizione445°C [2]
Tensione di vapore (Pa) a 310.15 K1.1·10−9 mmHg
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaantielmintico
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)LD50 orale (ratto) = 7 mg/kg
LD50 orale (topo) = 760 mg/kg
LD50 intraperitoneale (topo) = 100 mg/kg
LD50 intravenoso (topo) = 18 mg/kg[3]
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta
Frasi H300
Consigli P264 - 270 - 301+316 - 321 - 330v405 - 501
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Il bitionolo è un composto chimico di formula che a temperatura ambiente si presenta come una polvere cristallina bianco-grigiastra con un lieve odore aromatico o fenolico.[4]

Storia

Venne usato sia in ambito veterinario che umano in vari farmaci topici, ma è stato ritirato dal mercato dopo essersi dimostrato un potente fotosensibilizzatore con la potenzialità di causare malattie epidermiche gravi il 24 ottobre 1967.[5][6] Viene ancora utilizzato in campo agricolo nei seguenti Paesi: Australia, Austria, Belgio, Bulgaria, Cipro, Repubblica Ceca, Germania, Danimarca, Estonia, Grecia, Spagna, Finlandia, Francia, Croazia, Ungheria, Irlanda, Italia, Lituania, Lussemburgo, Lettonia, Malta, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Romania, Svezia, Slovenia, Slovacchia, Islanda e Norvegia.[7]

Caratteristiche strutturali e fisiche

Da un punto di vista strutturale il composto è classificato come polifenolo e diariltioetere.[5] Si tratta di un solfuro arilico, nello specifico un difenil solfuro, in cui ciascun gruppo fenilico in posizione 2 è sostituito da un gruppo ossidrilico e in posizione 3-5 da un atomo di cloro.[5] Il composto presenta le seguenti caratteristiche:[6]

Se riscaldato fino a decomposizione o posto a contatto con acidi, genera fumi tossici. Non vi sono dati sul punto d'infiammabilità del composto, ma viene comunque considerato infiammabile.[4] Deve essere conservato in contenitori chiusi lontano dalla luce[8] ad una temperatura compresa di 15 - 30 °C.[9]

Sintesi

Il prodotto veniva sintitezzato nei seguenti modi:

Reattività e caratteristiche chimiche

Il composto risulta insolubile in acqua,[4] ma solubile nelle soluzioni diluite di NaOH, in etanolo, etere, glicol propilenico, acetone, cloroformio, lanolina.

Il bitionolo è incompatibile con acidi, diazocomposti, azocomposti, idrocarburi alogenati, isocianati, aldeidi, alcali metallici, nitridi e forti agenti riducenti. Reazioni con questi materiali possono generare calore e gas infiammabili.[4]

Metodi analitici

Il bitionolo può essere estratto in soluzione acida di esano, riestratto in soluzione alcalina per rreagire con 4-aminoantipirina e ferrocianuro di potassio. Il prodotto colorato ottenuto è estratto in butanolo e determinato spettrofotometricamente a 500 nm.[12]

Spettri analitici

Farmacologia e tossicologia

Farmacodinamica

Negli animali il farmaco:[21]

Negli esseri umani il composto si dimostrò un potente inibitore dell'adenilato ciclasi[22] e dei citocromi CYP450 1A2, CYP450 2C9 e CYP450 2C19.[6]

Effetti del composto e usi clinici

Si tratta di un farmaco antielmintico, fungicida, battericida e alghicida utilizzato per il trattamento di infezioni da A. perfoliata nei cavalli e da F. hepatica.[5]

Nell'uomo è stato usato per il trattamento della paragonimiasi e della clonorchiasi con un dosaggio di 30–50 mg/kg di peso corporeo somministrati per via orale a giorni alterni per un totale di 10-15 dosi. Per quanto riguarda invece il trattamento della fascioliasi questo prevedeva la somministrazione di 15 dosi di bitionolo per un massimo di 3 g al giorno, mentre per le infezioni da cestodi il trattamento prevedeva la somministrazione di due dosi fino a60 mg di bitionolo per kg di peso corporeo, ad un'ora di distanza l'una dall'altra.[8]

Uno studio su 24 pazienti con infezioni polmonari dimostrò l'efficacia del farmaco nell'eliminazione delle uova dall'espettorato e nel bloccarne la produzione. Tuttavia si rivelò efficace solo 9 pazienti che presentavano infezioni a livello cerebrale contrando gli effetti come la perdita della vista.[23]

Come l'esaclorofene presentava ottimi effetti inibitori sullo S. aureus.[24]

Controindicazioni ed effetti collaterali

Il composto può causare crampi addominali, diarrea, nausea e vomito. Nel 16% dei casi si presentano eruzioni cutanee, inclusa l'orticaria.[23]

Tossicologia

Il composto risulta tossico se ingerito, nonché può causare diarrea e fatica.[7]

Interazioni

La tossicità del composto aumenta da moderatamente a notevolmente se somministrato in associazione a tetracloruro di carbonio, potassio antimonil tartrato, emetina, esacloroetano o esacloroparaxilene.[25] Si consigliava di assumere il farmaco durante i pasti per ridurre i sintomi gastrointestinali.[23]

Applicazioni

Il composto venne utilizzato:

Note

  1. ^ O'Neil, M.J. (ed.). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 13th Edition, Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 2001., p. 219
  2. ^ https://sitem.herts.ac.uk/aeru/ppdb/en/Reports/2889.htm
  3. ^ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/?source=chemidplus&sourceid=0000097187
  4. ^ a b c d 2,2'-THIOBIS(4,6-DICHLOROPHENOL) | CAMEO Chemicals | NOAA, su cameochemicals.noaa.gov. URL consultato il 25 giugno 2024.
  5. ^ a b c d bithionol (CHEBI:3131), su www.ebi.ac.uk. URL consultato il 25 giugno 2024.
  6. ^ a b c (EN) Bithionol, su go.drugbank.com. URL consultato il 25 giugno 2024.
  7. ^ a b c University of Hertfordshire, Bithionol, su sitem.herts.ac.uk. URL consultato il 25 giugno 2024.
  8. ^ a b Martindale: The extra pharmacopeia, 28th Ed. Edited By James E. F. Reynolds and Anne B. Prasad. The Pharmaceopeial Press, 1 Lamberth High Street, London, SE1 7JN. Distributed in the U.S. by Rittenhouse Book Distributors, Inc., King of Prussia, PA 19406. 1982. 2025pp. 21 × 25cm. Price $130.00, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 73, n. 6, 1984-06, pp. 862, DOI:10.1002/jps.2600730653. URL consultato il 25 giugno 2024.
  9. ^ a b (EN) PubChem, Bithionol, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 25 giugno 2024.
  10. ^ The Merck Index:  An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14th ed. Edited by Maryadele J. O'Neil (Editor), Patricia E. Heckelman (Senior Associate Editor), Cherie B. Koch (Associate Editor), and Kristin J. Roman (Assistant Editor). Merck and Co., Inc.:  Whitehouse Station, NJ. 2006. 2564 pp. $125.00. ISBN 0-911910-00-X., in Journal of the American Chemical Society, vol. 129, n. 7, 6 gennaio 2007, pp. 2197–2197, DOI:10.1021/ja069838y. URL consultato il 25 giugno 2024.
  11. ^ L. Jaenicke, Foreign Compound Metabolism in Mammals. Vol 1. Specialist Periodical Reports. Herausgeg. von The Chemical Society, London 1970. 1. Aufl., XIII, 455 S., zahlr. Abb. u. Tab., geb. £ 11.00, in Angewandte Chemie, vol. 84, n. 18, 1972-09, pp. 906–906, DOI:10.1002/ange.19720841826. URL consultato il 25 giugno 2024.
  12. ^ Report of the Committee on editing tentative and official methods of analysis, the Association of official agricultural chemists., Williams & Wilkins compay,, 1916. URL consultato il 25 giugno 2024.
  13. ^ HMDB0249278_msms_2226191 - Bithionol MS-MS spectra, su hmdb.ca.
  14. ^ Bithionol LC-MS spectra, su massbank.eu.
  15. ^ Bithionol GC-MS, su nist.gov.
  16. ^ 2,2'-thiobis[4,6-dichlorophenol] 1H NMR Spectra, su spectrabase.com.
  17. ^ 2,2'-THIOBIS(4,6-DICHLOROPHENOL) 13C NMR Spectra, su spectrabase.com.
  18. ^ Bithionol 1D NMR Spectra, su nmrshiftdb.nmr.uni-koeln.de.
  19. ^ Magnus Bruze e Sigfrid Fregert, Studies on purity and stability of photopatch test substances, in Contact Dermatitis, vol. 9, n. 1, 1983-02, pp. 33–39, DOI:10.1111/j.1600-0536.1983.tb04623.x. URL consultato il 25 giugno 2024.
  20. ^ 2,2'-thiobis(4,6-dichlorophenol) UV-VIS Spectra, su spectrabase.com.
  21. ^ University of Hertfordshire, Bithionol, su sitem.herts.ac.uk. URL consultato il 25 giugno 2024.
  22. ^ (EN) Silke Kleinboelting, Lavoisier Ramos-Espiritu e Hannes Buck, Bithionol Potently Inhibits Human Soluble Adenylyl Cyclase through Binding to the Allosteric Activator Site, in Journal of Biological Chemistry, vol. 291, n. 18, 2016-04, pp. 9776–9784, DOI:10.1074/jbc.M115.708255. URL consultato il 25 giugno 2024.
  23. ^ a b c Miller, R. R., and D. J. Greenblatt., Handbook of Drug Therapy, New York, Elsevier North Holland, 1979, p. 240.
  24. ^ a b Eli M. Pearce, Kirk‐Othmer encyclopedia of chemical technology, 3rd ed., Vol. I, Wiley‐Interscience, New York, 1978., in Journal of Polymer Science: Polymer Letters Edition, vol. 16, n. 5, 1978-05, pp. 248–248, DOI:10.1002/pol.1978.130160508. URL consultato il 25 giugno 2024.
  25. ^ Theo Ruyter, Book Reviews : William A. Hachten, Muffled drums — The news media in Africa. The Iowa State University Press, Ames (Iowa), 1971; and The Asian newspapers' reluctant revo lution, ed. by John A. Lent. The Iowa State University Press, Ames (Iowa), 1971, in Gazette (Leiden, Netherlands), vol. 18, n. 2, 1972-05, pp. 109–110, DOI:10.1177/001654927201800204. URL consultato il 25 giugno 2024.
  26. ^ Michael Williams, The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 15th Edition Edited by M.J.O'Neil, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK ISBN 9781849736701; 2708 pages. April 2013, $150 with 1‐year free access to The Merck Index Online., in Drug Development Research, vol. 74, n. 5, 3 luglio 2013, pp. 339–339, DOI:10.1002/ddr.21085. URL consultato il 25 giugno 2024.
  27. ^ James Marks, Bryan Anderson e Vincent DeLeo, Contact Urticaria, Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd., 2016, pp. 315–315, ISBN 978-93-5152-936-1. URL consultato il 25 giugno 2024.

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