A podofillotoxin egy lignán, amelyet a Podophyllum fajok gyökereiből és rizómáiból vonnak ki. A vegyületet először 1880-ban izolálták.[1] A kevésbé finomított formája podofillumgyanta néven ismert, de mivel súlyos mellékhatásokat okozhat, ma már nem alkalmazzák a gyógyászatban.[2][3][4]
Orvosi felhasználás
A podofillotoxint széles körben alkalmazták az orvoslásban, mivel mind a sejtes, mind a virális DNS-replikációt gátolja az ehhez szükséges enzimekhez való kötődésével, továbbá destabilizálja a mikrotubulusokat és gátolja a sejtosztódást, ezért antimitotikus hatóanyagnak tekintik. A podofillotoxint és származékait székletlazító, purgatív, vírusellenes szerként, hólyaghúzó, antihelmintikus és daganatellenes szerként alkalmazták, de hatásosak lehetnek plakkos psoriasis esetén is.[5] A podofillotoxin alkalmazása mára visszaszorult, elsősorban külsőleges felhasználása jelélemző. Származékai, az etopozid, etopofosz és a tenipozid a daganatellenes szerek közé tartoznak,[6][7][8] amelyeket sikeresen alkalmaznak számos rákos megbetegedésben, ideértve a here-, emlő-, hasnyálmirigy-, tüdő-, gyomor- és petefészekrákot, illetve bizonyos limfómákat.[9][10]
A podofillotoxin származékai, amelyeket daganatos betegségek ellen fejlesztettek ki.[11]
A podofillotoxin tartalmú krémet általában erős helyi vírusellenes hatása miatt rendelik.[12] Külső szemölcsökkel járó HPV-fertőzések, valamint molluscum contagiosum (uszodaszemölcs) fertőzések kezelésére használják.[12]
Mellékhatások
A podofillotoxint szisztémásan magas toxicitása és súlyos mellékhatásai miatt nem, csak topikálisan alkalmazzák.[13] Leggyakoribb mellékhatásaként általában az alkalmazás helyét körülvevő szövet irritációja, pl. égő érzés, bőrpír, fájdalom, viszketés, duzzanat jelentkezik.[14] Később kisméretű sebek és hámlás jelentkezhet, ezért célszerű úgy alkalmazni a készítményt, hogy a környező, nem fertőzött szövetekkel ne érintkezzen.[15] Helyileg biztonságosan alkalmazható, azonban lenyelés esetén központi idegrendszeri depressziót, valamint enteritist okozhat. A podofillumgyanta szintén ilyen hatásokat fejt ki.[16]
A podofillotoxin mind egerek, mind patkányok esetén embriotoxikusnak bizonyult, ezért sem a podofillumgyantát, sem a podofillotoxin tartalmú készítményeket nem használják terhesség alatt.[17] Mivel nincsen arról információ, hogy helyileg alkalmazva a készítményeket, kiválasztódik-e a podofillotoxin az anyatejbe, szoptató nők számára sem ajánlottak.[18]
Hatásmechanizmus
Míg a podofillotoxin destabilizálja a mikrotubulusokat a tubulinhoz kötődve, így akadályozza a sejtosztódást,[19][20] addig egyes származékai a topoizomeráz II enzimhez (Topo II) mutatnak affinitást a sejtosztódás késői S és korai G2 szakaszában. Az etopozid stabilizálja a topoizomeráz II enzim által okozott ideiglenes DNS-törést, megzavarja annak javítását, ennek következtében gátolja a DNS letekerését és replikációját.[21]
Kémiai tulajdonságai
Szerkezeti jellemzők
A podofillotoxin szerkezetét az 1930-as években derítették fel.[22] A vegyület négy királis centrumot tartalmaz.
A különböző podofillotoxinszármazékok hatása eltérő lehet. Az A gyűrű nem szükséges az antimitotikus hatáshoz, viszont a C gyűrű aromatizálása hatásvesztéshez vezet, valószínűleg attól, hogy az E gyűrű így nem axiális helyzetben áll. Ezenkívül a C-2 és C-3 sztereokémiája konfigurál egy transz-laktont, amelynek nagyobb aktivitása van, mint a cisz megfelelőjének. A kiralitás a C-1-nél pedig szintén fontos, mivel az E gyűrű axiális állását vonja maga után.[23]
Bioszintézis
A podofillotoxin bioszintézisét sok éven keresztül nem sikerült teljesen tisztázni; 2015 szeptemberében azonban sikerült a bioszintézisben szerepet játszó hat, addig hiányzó enzimet azonosítani.[24] Számos korábbi tanulmány szerint a koniferil-alkohol egy elektron-oxidáns jelenlétében sztereospecifikus gyökös köztitermék dimerizálásával (+) – pinorezinollá alakul.[6] Ezt követően a pinorezinol a ko-faktor NADPH jelenlétében redukálódik először laricirezinollá, majd szekoizolaricirezinollá. A szekoizolariziresinol laktonizálása matairezinolt eredményez. A szekoizolaricirezinol feltételezhetően átalakítható yateinné megfelelő quinometán intermedierek révén, mely végül podofillotoxint fog eredményezni.
Kémiai szintézis
A podofillotoxint laboratóriumi körülmények között is sikeresen előállították; a szintézis azonban sok lépésből áll, ami alacsony összhozamot eredményez. Ezért továbbra is hatékonyabb a podofillotoxin természetes forrásból történő kinyerése.[9]
Négy szintézis útvonalat alkalmaztak a podofillotoxin előállítására változó sikerrel: oxo- észter útvonalat,[25] egy dihidroxi-sav laktonizációját,[26] konjugált addíciós termék ciklizációját,[27] és a Diels-Alder reakciót.[28]
Természetes előfordulás
A podofillotoxin 0,3- 1,0 m/m%-ban van jelen a Podophyllum peltatumrizómájában.[21][29] Egy másik gyakori forrása a Sinopodophyllum hexandrum Royle ( Berberidaceae ) rizómája.
Jegyzetek
↑ (2009) „A review on hemisynthesis, biosynthesis, biological activities, mode of action, and structure-activity relationship of podophyllotoxins: 2003-2007”. Current Medicinal Chemistry16 (3), 327–49. o. DOI:10.2174/092986709787002682. PMID19149581.
↑Podophyllum Resin. The American Society of Health-System Pharmacists. (Hozzáférés: 2016. december 8.)
↑WHO Model Formulary 2008. World Health Organization, 307. o. (2009). ISBN 9789241547659
↑ ab (2004. szeptember 1.) „Podophyllotoxin: distribution, sources, applications and new cytotoxic derivatives”. Toxicon44 (4), 441–59. o. DOI:10.1016/j.toxicon.2004.05.008. PMID15302526.
↑ (1998. június 1.) „Podophyllotoxins: current status and recent developments”. Current Medicinal Chemistry5 (3), 205–52. o. PMID9562603.
↑ (2015. január 1.) „Recent progress on C-4-modified podophyllotoxin analogs as potent antitumor agents”. Medicinal Research Reviews35 (1), 1–62. o. DOI:10.1002/med.21319. PMID24827545.
↑ abArdalani (2016. február 7.). „Podophyllotoxin: a novel potential natural anticancer agent.”. Avicenna Journal of Phytomedicine7 (4), 285–294. o. PMID28884079.
↑Hamidreza (2017. június 1.). „Podophyllotoxin: a novel potential natural anticancer agent”. Avicenna Journal of Phytomedicine7 (4). DOI:10.22038/ajp.2017.8779.
↑ (2000. december 1.) „Antitumor properties of podophyllotoxin and related compounds”. Current Pharmaceutical Design6 (18), 1811–39. o. DOI:10.2174/1381612003398582. PMID11102564.
↑ (2005) „Podophyllotoxin derivatives: current synthetic approaches for new anticancer agents”. Current Pharmaceutical Design11 (13), 1695–717. o. DOI:10.2174/1381612053764724. PMID15892669.
↑ (2015. szeptember 1.) „Six enzymes from mayapple that complete the biosynthetic pathway to the etoposide aglycone”. Science349 (6253), 1224–8. o. DOI:10.1126/science.aac7202. PMID26359402.
↑Kende (1981. június 1.). „Total synthesis of (.+-.)-4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin by insertion-cyclization”. The Journal of Organic Chemistry46 (13), 2826–2828. o. DOI:10.1021/jo00326a056.
↑Macdonald (1988. augusztus 1.). „A highly stereoselective synthesis of podophyllotoxin and analogues based on an intramolecular Diels-Alder reaction”. The Journal of Organic Chemistry53 (16), 3663–3669. o. DOI:10.1021/jo00251a003.
↑Ziegler (1978. március 1.). „Synthetic studies on lignan lactones: aryl dithiane route to (.+-.)-podorhizol and (.+-.)-isopodophyllotoxone and approaches to the stegane skeleton”. The Journal of Organic Chemistry43 (5), 985–991. o. DOI:10.1021/jo00399a040.
↑ (1971. december 1.) „Intramolecular Diels-Alder reactions. VII. Electroreduction of .alpha.,.beta.-unsaturated esters. I. Synthesis of rac-deoxypicropodophyllin by intramolecular Diels-Alder reaction plus trans addition of hydrogen”. The Journal of Organic Chemistry36 (24), 3740–3743. o. DOI:10.1021/jo00823a017.
