Már 18 évesen segédrajzolóként dolgozott Popeye és Betty Boop-rajzfilmeken, majd beállt asszisztensnek Will Eisner stúdiójába. 1941-ben Joe Simonnal együtt találták ki Amerika Kapitány, az első hazafias szuperhős figuráját. Karrierje nagy részét innentől kezdve a Marvel Comicsnál (illetve annak jogelődjénél) töltötte, bár időközben sokat dolgozott a DC Comics-nak is. Utóbbi cégnél hozta létre a Challengers of the Unknown sorozatot, amely számos tekintetben a Fantasztikus Négyes előfutárának tekinthető. A hatvanas években beindult Marvel-univerzum egyik legfőbb építőmestere volt Stan Lee-vel együtt. Ő volt az első rajzolója az Fantasztikus Négyesen kívül a Hulk-nak és az X-Men-nek is.
Mindkét nagy kiadónál lehetőséget kapott új, saját figurák és sorozatok indítására is, amelyeket idővel integráltak a Marvel- és DC-univerzumba, és más szerzők folytattták a Kirby által megkezdett történeteket. Ilyenek voltak a DC-nél az Új Istenek, a Mister Mirákulum vagy a Forever People, illetve a Marvelnél az Örökkéválók. Jogi viták miatt szakított a két naggyal, és kisebb, független kiadóknak hozott létre további sorozatokat, mint a Captain Victory.
Főbb munkái
Marvel Comics
Captain America/Captain America Comics 1-10 (1941-1942)
The Fantastic Four 1-102 (1961-1970)
The Incredible Hulk 1-5 (1962-1963)
X-Men 1-17 + Annual 1 (1963-1965)
The Avengers 1-8 (1963-1964), 14-17 (1965)
Thor 126-177,179 (1966-70)
Captain America 100-109 (1968-1969), 193-214 (1976-1977)