Van Jefferson nait et grandit à Brentwood dans l'État du Tennessee où il étudie au lycée Ravenwood(en)[1],[2]. Il y joue au football américain et lors de son année junior, il totalise 87 réceptions pour un gain total de 1 251 yards et 14 touchdowns. En tant que senior, il totalise 67 réceptions pour un gain total de 1 223 yards et 13 touchdowns ce qui lui vaut une sélection dans l'équipe type de l'État.
Il ne joue pas en 2015 puisqu'il a le statut de redshirt true freshman. L'année suivante, en tant que redshirt freshman, il effectue 49 réceptions pour un gain total de 543 yards en inscrivant trois touchdowns[5],[6]. En 2017, il termine son année sophomore avec 42 réceptions, 456 yards et un touchdown[7]. Après la saison 2017, Jefferson annonce qu'il désire être transféré chez les Gators de la Floride à la suite des sanctions prises par la NCAA envers le programme de football américain d'Ole Miss[8].
Jefferson obtient une éligibilité immédiate pour jouer la saison 2018 avec les Gators après avoir reçu des dérogations de la NCAA et de la Southeastern Conference (SEC)[9]. Lors de cette première saison, il est le leader des Gators avec 35 réceptions pour 503 yards et six touchdowns[10]. En tant que senior en 2019, il totalise 49 réceptions pour un gain cumulé de 657 yards et six touchdowns[11]. Lors de l'Orange Bowl 2019 gagné 36 à 28 contre les Cavaliers de la Virginie, il enregistre six réceptions pour un gain cumulé de 129 yards pour son dernier match universitaire[12].
Jefferson affiche un bilan universitaire en 45 matchs disputés de 175 réceptions, 2 159 yards et 16 touchdowns[13].
Lors de la 11e emaine de la saison 2020 contre les Buccaneers de Tampa Bay, il inscrit son premier touchdown professionnel à la suite d'une réception[16]. Lors du tour de division perdu 18 à 32 contre les Packers de Green Bay, Jefferson effectue 6 réceptions pour un gain de 46 yards et un touchdown, son premier en série éliminatoire dans la NFL[17].
En 2021, Jefferson améliore sa production à la suite de l'arrivée du nouveau quarterback Matthew Stafford et à la suite de la blessure de son coéquipier Robert Woods[18]. En fin de 14e semaine Jefferson affiche un bilan partiel de 47 réceptions, 708 yards et 5 touchdowns[19]. Il remporte ensuite le Super Bowl LVI gagné 23 à 20 contre les Bengals de Cincinnati au cours duquel il réussit quatre réceptions pour un gain cumulé de 23 yards[20],[21].
Le , Jefferson est placé sur la liste des réservistes blessés[22]. Il est désigné apte à jouer le et est réactivé pour la 8e semaine[23]. Le , il réussit la réception d'une passe de son nouveau quarterback Baker Mayfield qui lui permet d'inscrire le touchdown gagnant (17-16) à neuf secondes de la fin du match joué contre les Raiders de Las Vegas[24].
Falcons d'Atlanta
Le , Jefferson est échangé aux Falcons d'Atlanta contre un futur choix de tour tardif de la draft 2025[25].
Jefferson dispute douze matchs avec les Falcons, totalisant 12 réceptions pour un gain de 101 yards sans inscrire de touchdown[26].
