De 1842 à 1844, il entreprend des études supérieures à l'Université Brown de Providence, dans le Rhode Island, qu'il abandonne en 1845 pour se rendre à New York et suivre les cours de dessin et de perspective du peintre d'origine britannique John Rubens Smith. Il s'inscrit également à l'Académie américaine des beaux-arts pour approfondir ses connaissances de l'anatomie humaine. Il peint ses premiers paysages vers 1847. Tout comme la plupart des artistes de l'Hudson River School, il voyage beaucoup afin de trouver des sources d'inspiration pour son art. Il séjourne en Europe de 1855 à 1857 en compagnie de Albert Bierstadt et Worthington Whittredge. En 1858, il s'intéresse surtout aux paysages verdoyants de Vermont. Pendant la guerre de Sécession, il sert dans un régiment nordiste et peint quelques toiles liées à cette expérience militaire.
Pendant l'été 1867, il s'intéresse au littoral du New Jersey et, l'année suivante, se rend à nouveau sur le continent européen, en compagnie cette fois de Jervis McEntee, et poursuit son voyage, seul, en 1869, au Moyen-Orient et en Égypte. Il parcourt ensuite l'Ouest des États-Unis. Après 1870, il travaille surtout dans son studio de New York.
En juin 1877, à l’âge de 53 ans, Gifford épouse Mary Cecilia Canfield (1824-1887), la veuve d’un ami. Ils n’eurent pas d’enfant.
Le 29 août 1880, Gifford décède à New York à 57 ans, après un diagnostic de malaria. A l’automne de la même année, le Metropolitan Museum of Art organise une exposition rétrospective de 160 de ses œuvres.
Avery, Kevin J., & Kelly, Frank. Hudson River school visions: the landscapes of Sanford R. Gifford, New York, The Metropolitan Museum of Art, 2003 (ISBN9780300101843)
Wilton, Andrew and Barringer, Tim. American Sublime: Landscape Painting in the United States 1820-1880, Princeton: The Princeton University Press, 2002 (ISBN0-691-09670-8)