Réaction de Mitsunobu

La réaction de Mitsunobu désigne, en chimie organique et industrielle, la réaction de substitution nucléophile sur un alcool (la réaction est plus facile sur des alcools acides au sens de Brønsted) à l'aide d'un composé azo et d'une phosphine. Cette réaction entraine l'inversion de la configuration absolue du carbone portant la fonction alcool. Elle est notamment utilisée par l'industrie pharmaceutique et l'agrochimie bien que présentant l'inconvénient de produire des déchets toxiques.

Histoire

Cette réaction tire son nom de celui du chimiste japonais Oyo Mitsunobu qui a décrit en 1967 l'acylation d'un alcool avec de l'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et de la triphénylphosphine.

En 2019, des chimistes anglais (Ross Denton et ses collègues, à l’Université de Nottingham) montrent que cette réaction pourrait être remplacée par une autre réaction, bien plus propre puisque ne produisent que de l'eau comme sous-produit ;
Depuis 1967, lors de cette réaction les chimistes activent l'alcool par ajout de deux activateurs chimiques (dont l'un est un explosif). De plus cette réaction génère deux sous-produits, dont l'un est hautement toxique.
De l'oxyde de phosphine peut être utilisé comme catalyseur pour relancer la réaction, rendant inutile l'utilisation de l’explosif, ce qui permet aussi d'éviter un sous-produit toxique, le second sous-produit étant régénéré pour obtenir le catalyseur original, ne laissant in fine que de l’eau[1]

Mécanisme et description

Bilan de la réaction de Mitsunobu.

L'étape clef de cette réaction est la SN2 sur le carbone portant la fonction alcool. Cette étape nécessite l'activation de l'alcool par la phosphine. La force motrice de cette réaction est la formation d'un oxyde de phosphine et l'hydrogénation de la liaison N=N[2].

Mécanisme de la réaction de Mitsunobu

Utilisation en synthèse

Inversion d'un alcool

La réaction de Mitsunobu est largement utilisée pour inverser la configuration absolue du carbone fonctionnel de l'alcool. Le nucléophile utilisé est alors un acide carboxylique et l'hydrolyse de l'ester obtenu permet d'accéder à l'alcool souhaité[3]. Cette technique est en particulier utilisée pour améliorer l'excès stéréoisomérique lors d'une synthèse multi-étape[4].

Conversion de l'alcool

En changeant la nature du nucléophile, il est possible d'obtenir un grand nombre de composés différents tels que des esters[2], des dérivés halogénés[4], des amines[4], des azotures[3] ou des thioéthers[3].

Notes et références

1. A reaction used by chemists worldwide goes green ;Thanks to a catalyst, a crucial chemical process no longer requires an explosive ingredient., Nature, publié le 13 sept 2019
2. (en) Jonathan Clayden, Nick Greeves, Stuart Warren et Peter Wothers, Organic chemistry, Oxford university press (ISBN 978-0-19-850346-0 et 0-19-850346-6), p. 430-431
3. (en) László Kürti et Barbara Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis : Background and Detailed Mechanisms, Amsterdam, Elsevier Academic press, 2005, 758 p. (ISBN 0-12-429785-4), p. 295
4. Jacques Drouin, Introduction à la chimie organique : Les molécules organiques dans votre environnement. Usages, toxicité, synthèse et réactivité, vol. 2005, Corbas, Librairie du Cèdre, 2005, 1^re éd., 785 p. (ISBN 978-2-916346-00-7 et 2-916346-00-7), p. 406-408