Au Sénat, Hatch est notamment membre des commissions et sous-commissions du commerce international, des finances, des services secrets et des affaires indiennes. Orrin Hatch est un conservateur opposé à l'avortement de manière générale mais aussi un défenseur de la recherche sur les cellules souches. En , avec l'ancien démocrate alors républicain Arlen Specter, il est le porte-parole de la résistance du Congrès à la menace du président Bush de recourir à son droit de veto contre la loi visant à développer le financement fédéral de la recherche sur les cellules souches embryonnaires, déjà votée par la Chambre des représentants et qui est présentée et plébiscitée par le Sénat.
Hatch commence sa campagne pour un septième mandat dès 2010, lorsque l'autre sénateur fédéral de l'Utah, Bob Bennett, est battu lors de la convention républicaine par Mike Lee. Malgré un avantage financier important, il échoue de peu à atteindre la barre des 60 % des voix lors de la convention républicaine du (59 %)[2]. Il doit alors se soumettre à une primaire, qu'il remporte en juin en rassemblant environ deux tiers des suffrages face à l'ancien membre du Sénat de l'Utah Dan Liljenquist[2], proche du Tea Party[3]. Il est réélu lors de l'élection générale de novembre 2012 avec plus de 65 % des voix, battant le démocrate Scott Howell (30 %)[4].
En , il devient président pro tempore du Sénat des États-Unis, en tant que plus ancien sénateur de la nouvelle majorité républicaine[5]. Le , après une participation à la rédaction du Tax Cuts and Jobs Act of 2017 en tant que président du comité des finances, Hatch annonce qu'il n'est pas candidat à un huitième mandat lors des élections de 2018. Si le président Donald Trump l'incite à se représenter, pour empêcher une éventuelle candidature de Mitt Romney, près des trois quarts des habitants de l'Utah disaient vouloir le voir se retirer après plus de 40 ans au Sénat[6].