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HistoneHistone H2A/H2B/H3/H4
Représentation du complexe formé par une particule de nucléosome (h3,h4,h2a,h2b) et un fragment d'ADN de 146 paires de bases de long (PDB 1AOI).
Famille des histones de liaison H1 et H5
 Les histones sont des protéines localisées dans le noyau des cellules eucaryotes[1] et dans les archées. Elles sont les principaux constituants protéiques des chromosomes. Elles sont en effet étroitement associées à l’ADN dont elles permettent la compaction, cette action formant des structures appelées nucléosomes : l'ADN est enroulé autour des histones comme du fil autour d'une bobine. Les histones sont très riches en acides aminés basiques (lysine et arginine), dont la charge positive à pH physiologique permet une interaction forte avec les groupements phosphate de l'ADN qui portent des charges négatives. Structure Les histones sont de petites protéines basiques de masse moléculaire comprise entre 13 et 15 kDa. Elles sont caractérisées par un domaine C-terminal globulaire, le domaine histone-fold. Ce domaine, très conservé depuis les archées jusqu’aux eucaryotes supérieurs, consiste en trois hélices α séparées par deux courtes boucles[2]. Il permet la dimérisation des histones selon un motif dit en poignée de main, qui sert de base à l’assemblage du nucléosome. Le domaine histone-fold est retrouvé dans de nombreuses protéines autres que les histones, et définit la famille des protéines dite histone-like[3]. Les extrémités N-terminales des histones ne sont pas structurées et dépassent à l'extérieur de l'ADN dans le nucléosome assemblé. Ces extrémités sont accessibles à des enzymes de modification. Différents types d'histonesLes histones comprennent cinq classes de protéines, regroupées en deux catégories en fonction de leur rôle dans la formation du nucléosome :
Chaque classe comprend plusieurs sous-types (excepté la classe H4) distingués en fonction de leur profil d’expression :
Dans les cellules cyclantes, les sous-types dont l’expression est couplée à la réplication sont majoritaires dans la chromatine, c’est pourquoi on les qualifie d’histones conventionnelles ou canoniques. Par opposition, les autres sous-types sont qualifiés de ''variants d’histones'' ; ils représentent généralement moins de 10 % des histones totales dans les cellules cyclantes, mais cette proportion peut atteindre 50 % dans les cellules différenciées[5],[6]. Les gènes codant les histones conventionnelles sont généralement présents dans le génome en de multiples copies organisées en clusters — par exemple chez l’homme, trois clusters sur les chromosomes 1 et 6 ; chez la souris, trois clusters sur les chromosomes 3, 11 et 13[7]. Ils présentent des caractéristiques atypiques pour des gènes eucaryotes, comme l’absence d’introns et une terminaison de la transcription signalée par une structure de type tige-boucle au lieu d’un signal de polyadénylation. À l’opposé, les gènes codants les variants d’histones ne sont présents qu’en une ou deux copies et sont répartis isolément dans tout le génome[8] ; Ils possèdent tous au moins un intron et un signal de poly-adénylation. Histone et condensation de l’ADN Il y a environ cinquante-quatre paires de bases entre deux nucléosomes, cette valeur variant selon les espèces (par exemple, on en compte cent soixante-cinq pour la levure). Le niveau suivant de compaction de l'ADN fait intervenir d'autres protéines dites « non histones. » Le degré de condensation de l'ADN autour des nucléosomes d'histones et des protéines non histones est variable le long des chromosomes, dans la chromatine. Il est faible dans l'euchromatine que l'on dit « ouverte » et accessible à la machinerie des ARN polymérases. Il est élevé dans l'hétérochromatine, que l'on dit « fermée » et « inaccessible » à la machinerie de transcription. Ce degré de condensation est regulé par des modifications des extrémités N-terminales des histones, comme des phosphorylations, acétylations, méthylations, ubiquitinations, sumoylations, etc. l'ensemble de ces modifications étant catalysées par des enzymes spécifiques. Les modifications covalentes des histones agiraient soit directement en modifiant la compaction de l'enroulement d'ADN autour des nucléosomes, soit indirectement en constituant des « marques » permettant le recrutement de protéines capables de modifier la structure de la chromatine. Le modèle des modifications covalentes des histones agissant comme un code (le « code des histones ») a été proposé par Strahl et Allis en 2000 dans la revue Nature[9]. Cependant, ce code est, semble-t-il, loin d'être universel et plutôt relativement spécifique selon les gènes et les cellules considérés. Code des histonesLe code des histones établit un lien direct entre la modification de certains résidus de la queue des histones qui crée des liaisons pour des effecteurs protéiques et l’état transcriptionnel de la chromatine[1].
L’acétylation (ajout de groupement acétyl) s’effectue sur certains résidus lysine précis par des enzymes nommées histones acétyl transférases (HAT). La méthylation, quant à elle, peut s’effectuer soit sur des lysines soit sur des arginines et peut consister en l'ajout d'un, de deux ou de trois groupements méthyls. De manière générale, ces deux types de modifications sont antagonistes, et la désacétylation des lysines doit précéder leur méthylation. Cet antagonisme entraine la mise en place d'un certain équilibre dynamique entre les territoires hétérochromatiniens (généralement non exprimables et méthylés sur certains acides aminés clés) et euchromatiniens (généralement exprimables et acétylés). Par exemple, la Lysine 9 de l'histone H3 est connue pour être associée à une répression de la chromatine environnante lorsqu'elle est méthylée. Cette méthylation est reconnue par une protéine, HP1, qui se fixe donc sur H3 méthylée. À son tour, HP1 attire la protéine Suv39, une Histone MethylTransférase, qui pourra méthyler la lysine 9 de l'histone H3 du nucléosome voisin, et ainsi de suite. On voit donc, comment, de proche en proche, les histones H3 seront méthylées et la chromatine sera condensée. Cependant, cette invasion hétérochromatinienne sera stoppée si la lysine 9 de H3 rencontrée est déjà acétylée. Ainsi se met en place un équilibre compétitif entre domaines chromatiniens exprimés et réprimés. Les modifications des queues d'histones jouent le rôle de « marques » épigénétiques qui entraînent le recrutement de différentes classes de protéines, puisque les lysines acétylées ou méthylées sont reconnues par des domaines protéiques différents. De plus, le recrutement de certains facteurs au niveau de la chromatine nécessite l’existence préalable de modifications d’histones et de protéines déjà liées. Le code des histones est donc interprété dans le contexte d’autres facteurs associés à la chromatine et c’est la combinaison d’interaction entre les histones modifiées et d’autres facteurs qui détermine si une protéine est recrutée à la chromatine. Variants d'histonesDans plusieurs espèces eucaryotes, des variants d’histones, aussi appelés histones non canoniques, ont été découverts. Ces variants ont une séquence qui diffère de celle des histones conventionnelles sur quelques résidus seulement (cas des variants dits homéomorphes), ou sur des portions plus importantes de la protéine (cas des variants hétéromorphes). Les variants d’histones jouent des rôles majeurs dans différents aspects de la biologie tels que la réparation de l’ADN[11],[12], l’organisation centromérique[13], l’inactivation du chromosome sexuel X[14] et une condensation spécifique des cellules gamètes mâles[15],[16]. Histones et températureChez l’arabette (Arabidopsis thaliana) une seule histone (H2A.Z) suffit à rendre ce taxon sensible des variations de température de moins de 1 °C. Cette histone modifie l’enroulement de l’ADN sur lui-même et contrôle ainsi l’accès à l’ADN de certaines molécules inhibant ou activant plusieurs dizaines de gènes. Cet effet « bio-thermostat » semble fréquent dans la nature, car également détecté chez la levure[17],[18]. Dans les spermatozoïdesLes histones sont remplacées par des protamines, protéines riches en arginine et en cystéine. Notes et références
Voir aussiBibliographie
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