Célastrol

Formule topologique du célastrol.

Le célastrol (triptérine) est un composé organique isolé des extraits de racine de Tripterygium wilfordii (vigne du dieu du tonnerre) et de Tripterygium regelii. Le célastrol est une quinone nortriterpénique pentacyclique et appartient à la famille des méthides de quinone. Chez la souris, le célastrol est un agoniste du NR4A1 qui atténue l'inflammation et induit l'autophagie[1]. Chez la souris également, le célastrol augmente l'expression de l'IL1R1, qui est le récepteur de la cytokine interleukine-1 (IL-1). Les souris knock-out IL1R1 exposées au célastrol ne présentent aucun effet sensibilisant à la leptine ni d'effet anti-obésité[2].

Dans des expériences animales in vitro et in vivo, le célastrol présente des propriétés antibactériennes[3], antioxydantes[4], anti-inflammatoires[5],[6], anticancéreuses[7],[8],[9],[10],[11],[12], et est insecticide[13]. Il a été démontré qu'il a des effets sur le contrôle de l'obésité chez la souris en inhibant les régulateurs négatifs de la leptine[14],[15],[16]. Le célastrol a également montré qu'il possédait (par inhibition de NF-κB dans l'hypothalamus[17]) des effets antidiabétiques sur la néphropathie diabétique et qu'il améliorait la résistance à l'insuline du corps entier[18].

Le célastrol inhibe la voie de signalisation IKK-NF-κB via de multiples cibles moléculaires : inhibition directe des IKKα et β kinases, inactivation de CDC37 et de p23, qui sont des protéines chaperonnes HSP90, inhibition des protéasomes et activation de HSF1, qui déclenche la réponse au choc thermique. Les preuves disponibles indiquent que le célastrol se lie de manière covalente aux groupes thiol des résidus de cystéine dans ses cibles moléculaires[19].

Le célastrol a également démontré des effets inhibiteurs in vitro contre la carbapénèmase de Klebsiella pneumoniae, en association avec le thymol, un monoterpène[20].

Notes et références

1. « The Orphan Nuclear Receptor 4A1: A Potential New Therapeutic Target for Metabolic Diseases », J. Diabetes Res., vol. 2018,‎ 2018, p. 9363461 (PMID 30013988, PMCID 6022324, DOI 10.1155/2018/9363461).
2. « IL1R1 is required for celastrol's leptin-sensitization and antiobesity effects », Nature Medicine, vol. 25, n^o 4,‎ avril 2019, p. 575–582 (PMID 30833749, PMCID 7158951, DOI 10.1038/s41591-019-0358-x).
3. « Antimicrobial Activity and Mode of Action of Celastrol, a Nortriterpen Quinone Isolated from Natural Sources », Foods, vol. 10, n^o 3,‎ mars 2021, p. 591 (PMID 33799720, PMCID 7998816, DOI 10.3390/foods10030591).
4. « Celastrol, a potent antioxidant and anti-inflammatory drug, as a possible treatment for Alzheimer's disease », Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, vol. 25, n^o 7,‎ octobre 2001, p. 1341–57 (PMID 11513350, DOI 10.1016/S0278-5846(01)00192-0, S2CID 21569585)
5. « Suppression of inflammatory responses by celastrol, a quinone methide triterpenoid isolated from Celastrus regelii », European Journal of Clinical Investigation, vol. 39, n^o 9,‎ septembre 2009, p. 819–27 (PMID 19549173, DOI 10.1111/j.1365-2362.2009.02186.x, S2CID 205291261)
6. « Celastrus-derived celastrol suppresses autoimmune arthritis by modulating antigen-induced cellular and humoral effector responses », The Journal of Biological Chemistry, vol. 286, n^o 17,‎ avril 2011, p. 15138–46 (PMID 21402700, PMCID 3083183, DOI 10.1074/jbc.M111.226365)
7. Chan-Juan Zhang, Neng Zhu, Yu-Xiang Wang et Le-Ping Liu, « Celastrol Attenuates Lipid Accumulation and Stemness of Clear Cell Renal Cell Carcinoma via CAV-1/LOX-1 Pathway », Frontiers in Pharmacology, vol. 12,‎ 2021, p. 658092 (ISSN 1663-9812, PMID 33935779, PMCID 8085775, DOI 10.3389/fphar.2021.658092, lire en ligne, consulté le 3 janvier 2023)
8. « Celastrol-induced degradation of FANCD2 sensitizes pediatric high-grade gliomas to the DNA-crosslinking agent carboplatin », EBioMedicine, vol. 50,‎ novembre 2019, p. 81–92 (PMID 31735550, PMCID 6921187, DOI 10.1016/j.ebiom.2019.10.062)
9. « Enhancement of radiation sensitivity in lung cancer cells by celastrol is mediated by inhibition of Hsp90 », International Journal of Molecular Medicine, vol. 27, n^o 3,‎ mars 2011, p. 441–6 (PMID 21249311, DOI 10.3892/ijmm.2011.601)
10. « Identification of a potent natural triterpenoid inhibitor of proteosome chymotrypsin-like activity and NF-kappaB with antimyeloma activity in vitro and in vivo », Blood, vol. 113, n^o 17,‎ avril 2009, p. 4027–37 (PMID 19096011, PMCID 3952546, DOI 10.1182/blood-2008-09-179796)
11. « Celastrol acts as a potent antimetastatic agent targeting beta1 integrin and inhibiting cell-extracellular matrix adhesion, in part via the p38 mitogen-activated protein kinase pathway », The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 334, n^o 2,‎ août 2010, p. 489–99 (PMID 20472666, DOI 10.1124/jpet.110.165654, S2CID 25854329)
12. « Reactive oxygen species-dependent activation of Bax and poly(ADP-ribose) polymerase-1 is required for mitochondrial cell death induced by triterpenoid pristimerin in human cervical cancer cells », Molecular Pharmacology, vol. 76, n^o 4,‎ octobre 2009, p. 734–44 (PMID 19574249, DOI 10.1124/mol.109.056259, S2CID 6541041)
13. « Insecticidal activity of Maytenus species (Celastraceae) nortriterpene quinone methides against codling moth, Cydia pomonella (L.) (Lepidoptera: tortricidae) », Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 48, n^o 1,‎ janvier 2000, p. 88–92 (PMID 10637057, DOI 10.1021/jf990008w)
14. Kyriakou E., Schmidt S., Dodd G.T. et al.^[source insuffisante]
15. « Celastrol-Induced Weight Loss Is Driven by Hypophagia and Independent From UCP1 », Diabetes, vol. 67, n^o 11,‎ novembre 2018, p. 2456–2465 (PMID 30158241, DOI 10.2337/db18-0146)
16. « Treatment of obesity with celastrol », Cell, vol. 161, n^o 5,‎ mai 2015, p. 999–1011 (PMID 26000480, PMCID 4768733, DOI 10.1016/j.cell.2015.05.011)
17. « Inhibition of NF-κB activation through targeting IκB kinase by celastrol, a quinone methide triterpenoid », Biochemical Pharmacology, vol. 72, n^o 10,‎ 2006, p. 1311–1321 (PMID 16984800, DOI 10.1016/j.bcp.2006.08.014)
18. « Celastrol, an NF-κB inhibitor, improves insulin resistance and attenuates renal injury in db/db mice », PLOS ONE, vol. 8, n^o 4,‎ 2013, e62068 (PMID 23637966, PMCID 3637455, DOI 10.1371/journal.pone.0062068, Bibcode 2013PLoSO...862068K).
19. « Celastrol: Molecular targets of Thunder God Vine », Biochem Biophys Res Commun, vol. 394, n^o 3,‎ avril 2010, p. 439–42 (PMID 20226165, DOI 10.1016/j.bbrc.2010.03.050).
20. « In vitro activity of celastrol in combination with thymol against carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae isolates », The Journal of Antibiotics, vol. 75,‎ 27 septembre 2022, p. 679–690 (DOI 10.1038/s41429-022-00566-y).