Su debut en primera división se produjo en 1962, en un partido disputado contra Argentinos Juniors y que terminara empatado 0 - 0.
En su primer año como arquero titular del equipo -1963- se consagró campeón argentino. Y en 1964 terminó de afirmarse cuando le cupo una actuación consagratoria en la final de la Copa Libertadores de ese año frente a Nacional. Al año siguiente fue nuevamente decisivo al contener un penal en la semifinal de la misma copa frente a Boca Juniors.
En el verano de 1974 fue transferido al Hércules CF, de España, donde jugó durante tres temporadas (74/75, 75/76 y 76/77), todas ellas a las órdenes del técnico Arsenio Iglesias Pardo. En su primera temporada en el club herculano compite en la titularidad con el arquero paraguayo Humberto de la Cruz Núñez Cubillas, y en las dos siguientes con el guardameta vasco Juan Antonio Deusto. Tras concluir la temporada 1976/77 finalizó su carrera como futbolista.
Como director técnico
"Pepé" Santoro, en noviembre de 2007.
A su regreso de España, donde también dejó gratos recuerdos, Pepé fue director técnico de Independiente en Primera División (1980) y luego director de las divisiones inferiores. Como director técnico interino, y reemplazando a entrenadores que no lograron finalizar su período, Pepé dirigiría cuatro veces más a su querido Independiente. Primero reemplazó dos veces a César Menotti, después a Jorge Burruchaga en el año 2007, en donde logró mantener invicto al equipo en 9 fechas (4 victorias y 5 empates). En el 2008 Pepé vuelve a ponerse el traje de capitán de tormentas y reemplaza a Pedro Troglio como director técnico de Independiente, logrando tras un empate y una derrota, cuatro partidos ganados en serie (en 6 partidos) colocando a Independiente en el quinta posición de campeonato a sólo 4 unidades de los punteros. Santoro le entrega el banco de suplentes a Claudio Borghi y pasa a ocupar el cargo de entrenador de arqueros de las Selecciones nacionales Juveniles. Sin embargo, tras una irregular gestión de Borghi que terminó en 3 derrotas consecutivas, Santoro regresó nuevamente y desde el martes 7 de octubre de 2008 y después de una titularidad y cuatro interinatos, vuelve a dirigir por sexta vez a Independiente, período que culmina con una goleada por 4 a 1 frente a Newell's, siendo uno de los pocos técnicos que termina su mandato con un goleada en su favor y todos los aplausos del público.
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