Inhibidor de la ribonucleasa

El inhibidor de la ribonucleasa (IR) es una proteína de gran tamaño (450 residuos, ~49 kDa), ácida (pI ~4.7) y rica en leucinas, que forma complejos muy estables con ciertas ribonucleasas. Forma aproximadamente el 0.1% de la masa proteica total de la célula, y parece que tiene un papel importante en la regulación del tiempo de vida medio del ácido ribonucleico.[1]​

El IR tiene alto porcentaje de cisteínas, de aproximadamente el 6.5%, frente al 1.7% en otras proteínas. También es rica en leucina (21.5%, comparado con el 9% en otras proteínas típicas) y una proporción mucho menor de residuos hidrofóbicos, especialmente valina, isoleucina, metionina, tirosina y fenilalanina.

Estructura

Vista lateral del inhibidor porcino de la ribonucleasa;[2]​ las cintas están coloreadas desde el extremo N-terminal (azul) al C-terminal (rojo)

El inhibidor de la ribonucleasa es una proteína rica en leucina clásica, consistente en hélices alfa y láminas beta alternadas a lo largo de su esqueleto. Estos elementos de estructura secundaria se enrollan formando un solenoide dextrógiro que recuerda a una herradura. Las láminas beta y las hélices alfa forman la parte externa e interna de la herradura, respectivamente. La estructura parece que está estabilizada por la presencia de asparaginas enterradas en la base de cada giro, al alternar entre hojas beta y hélices alfa. Las repeticiones alfa-beta se dan cada 28-29 residuos, formando unidades de 57 residuos que se corresponden con su estructura genética, ya que cada exón codifica una unidad de 57 aminoácidos.

Unión a ribonucleasas

Complejo heterotetramérico entre la ribonucleasa I (amarillo) y el inhibidor (hélices violeta). Proteínas humanas.

La afinidad del IR con la ribonucleasa es una de las más altas descubiertas; la constante de disociación del complejo IR-RNasa I en condiciones fisiológicas está en el rango femtomolar, mientras que para la IR-angiogenina está por debajo de 1 fM. A pesar de esta alta afinidad, el IR se puede unir a una amplia variedad de RNasas A aunque éstas tengan poca homología de secuencia. Estudios cristalográficos y bioquímicos de los complejos IR-RNasa A sugieren que la interacción es debida a interacciones electrostáticas, incluyendo también una parte de interacción entre superficies internas.[3]​[4]​ La afinidad de la IR por las ribonucleasas es importante, ya que muchas de ellas tienen efectos citotóxicos y citostáticos que se correlacionan bien con su habilidad para formar complejos con la IR.[5]​

Los IR de mamíferos son incapaces de unirse a determinadas ribonucleasas pancreáticas de otras especies. En concreto, las ribonucleasas de anfibios, como la ranpirnasa y la amfinasa de la rana leopardo del norte, no interaccionan con las IR de mamíferos y tienen diferentes efectos citotóxicos contra células cancerígenas.[6]​

Referencias

1. Shapiro R (2001). «Cytoplasmic ribonuclease inhibitor». Methods in Enzymology 341: 611-28. PMID 11582809. doi:10.1016/S0076-6879(01)41180-3. 
2. PDB 2BNH

   Kobe B; Deisenhofer J (1993). «Crystal structure of porcine ribonuclease inhibitor, a protein with leucine-rich repeats». Nature 366 (6457): 751-6. PMID 8264799. doi:10.1038/366751a0. 

3. Lee FS; Shapiro R; Vallee BL (Jan 1989). «Tight-binding inhibition of angiogenin and ribonuclease A by placental ribonuclease inhibitor». Biochemistry 28 (1): 225-30. PMID 2706246. doi:10.1021/bi00427a031. 
4. Papageorgiou AC; Shapiro R; Acharya KR (Sep 1997). «Molecular recognition of human angiogenin by placental ribonuclease inhibitor--an X-ray crystallographic study at 2.0 A resolution». The EMBO Journal 16 (17): 5162-77. PMC 1170149. PMID 9311977. doi:10.1093/emboj/16.17.5162. 
5. Makarov AA; Ilinskaya ON (Apr 2003). «Cytotoxic ribonucleases: molecular weapons and their targets». FEBS Letters 540 (1-3): 15-20. PMID 12681476. doi:10.1016/s0014-5793(03)00225-4. 
6. Ardelt W; Shogen K; Darzynkiewicz Z (Jun 2008). «Onconase and amphinase, the antitumor ribonucleases from Rana pipiens oocytes». Current Pharmaceutical Biotechnology 9 (3): 215-25. PMC 2586917. PMID 18673287. doi:10.2174/138920108784567245. 

• Datos: Q2579143