Efrinas

efrina-A1, efrina-A2, efrina-A3, efrina-A4, efrina-A5, efrina-B1, efrina-B2, efrina-B3 EFN
PDB	Lista de códigos PDB nn
Identificadores
Símbolos	3221 LERK-1, LERK-6, LERK-3, LERK-4, LERK-7, LERK-2, LERK-5, LERK-8
Locus	Cr. no 1, 5, X, 13, 17, 19
Estructura/Función proteica
Tamaño	201 a 346 (aminoácidos)
Peso molecular	22.386 a 38.007 (Da)
Tipo de proteína	Molécula de superficie
Funciones	Adhesión celular. Señalización celular.
Dominio proteico	Ephrin RBD N-terminal *Nuclear localization signal *PDZ-binding C-terminal
Datos enzimáticos
Cofactor(es)	mediada por integrina
Información adicional
Localización subcelular	Membrana plasmática
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	1942
PubMed (Búsqueda)	[1]
v t e

Las efrinas[1]​ (del inglés, Eph receptor interacting proteins) son proteínas constitutivas de la membrana plasmática que se unen a receptores específicos situados en otras células. Las efrinas (EFN) son conocidas como: «proteínas que interactúan con la familia de receptores Eph». Las efrinas-A se anclan a la membrana celular por una unión superficial; las efrinas-B tienen una región transmembrana. La unión "efrina/receptor-efrina" (efrina/rEph) desencadena la activación de las vías de señalización intracelular. Las respuestas que provocan son variadas como la adhesión celular, la morfología celular, la proliferación y la migración celular, se conocen bien en el sistema nervioso central y en el desarrollo embrionario del sistema circulatorio.

Historia

En 1987 Hirai que buscaba tirosinas cinasas relacionadas con el cáncer, identificó un receptor que denominó Eph (de Erythropoietin-producing human hepatocellular receptors, en inglés).[2]​ por la línea celular de carcinoma humano en la que se detectó su ADNc.

La identificación de las proteínas (ligandos) que se unían a esos receptores, fue difícil por sus características bioquímicas, porque no eran funcionales en forma soluble, y porque perdían su actividad cuando se separaban de la membrana celular.
La identificación de los ligandos llegó más tarde, y son conocidos actualmente por efrinas (en inglés ephrins Eph receptor interacting proteins).
En 1994 se caracterizó la EfrinaA1, que ya se había identificado solamente como un ADNc, que era de función desconocida.[3]​
En 1997 el Eph NomenclatureCommittee unificó la nomenclatura de todos los miembros de la familia conocidos.[2]​

Características

Las efrinas (EFNs) y los receptores de efrinas (rEph) son proteínas unidas a la membrana plasmática. La unión y la activación de las vías de señalización celular del complejo "efrina/receptor efrina" (efrina/rEph) solo puede ocurrir mediante la interacción directa célula-célula.
La señalización de efrina/rEph regula diversos procesos biológicos durante el desarrollo embrionario.[4]​[5]​[6]​ Además, se ha identificado que la señalización de efrina/rEph desempeña un papel crítico en el mantenimiento de varios procesos durante la edad adulta, incluida la potenciación a largo plazo,[7]​ angiogenesis,[8]​ y diferenciación celular de células madre.[9]​

Estructura

Primaria

Las efrinas (EFN) se caracterizan por la presencia de un único dominio N-terminal de unión al receptor, RBD (del inglés Receptor Binding Domain), el cual se separa de la membrana por un dominio de unos 40 aminoácidos.

Dominio

• RBD Receptor Binding Domain Ephrin-A ectodomain (IPR034252); Ephrin-B ectodomain (IPR034255).[10]​

Secundaria

La clase A (efrinasA) se anclan a la membrana celular por una unión GPI (del inglés, Glycosyl Phosphatidyl Inositol).
La clase B (efrinasB) tienen una región transmembrana y un dominio citoplasmático corto de 80 aa, el cual incluye un motivo C-terminal de unión a PDZ (del inglés, Postsynaptic density protein/Zonula occludens).[3]​

El dominio globular RBD de efrina EFN (de unión al receptor rEph) es un barril beta (β) compuesto de ocho hebras dispuestas en dos láminas beta (β) alrededor de un núcleo hidrófobo. Entre las hebras β se encuentran dos hélices α y una hélice 3.[10]​

Clasificación

Las efrinas (EFNs) como ligandos se dividen en dos subclases: de efrinas-A y de efrinas-B, en función de su estructura y enlace con la membrana celular. Las efrinas-A están ancladas a la membrana por un enlace de glicosilfosfatidilinositol (GPI) y carecen de un dominio citoplasmático, mientras que las efrinas-B están unidas a la membrana por un solo dominio transmembrana que contiene un motivo de unión dominio PDZ citoplasmático corto. Los genes que codifican las proteínas efrinas-A y efrinas-B se designan como EFNA y EFNB, respectivamente.[2]​

Efrina-A1, 205 aa. Representación tridimensional tipo cinta.

Efrina-B2, 333 aa. Representación tridimensional tipo cinta.

De las ocho efrinas (EFNs) que se han identificado en los seres humanos, hay cinco EFNs-A conocidas (efrinas-A 1-5) que interactúan con nueve receptores EphA (EphA1-8 y EphA10) y tres EFNs-B (efrinas-B 1-3) que interactúan con cinco receptores EphB (EphB 1-4 y EphB6).[7]​[11]​

Familia de proteínas efrinas

Efrinas	Número aminoácidos	Cromosoma	Nombres anteriores
Efrina A1	205 aa	Cromosoma 1	B61; LERK-1, EFL-1
Efrina A2	213 aa	Cromosoma 19	ELF-1; Cek7-L, LERK-6
Efrina A3	238 aa	Cromosoma 1	Ehk1-L, EFL-2, LERK-3
Efrina A4	201 aa	Cromosoma 1	LERK-4; EFL-4
Efrina A5	228 aa	Cromosoma 5	AL-1, RAGS; LERK-7, EFL-5
Efrina B1	346 aa	Cromosoma X	LERK-2, Elk-L, EFL-3, Cek5-L, STRA-1
Efrina B2	333 aa	Cromosoma 13	Htk-L, ELF-2; LERK-5, NLERK-1
Efrina B3	340 aa	Cromosoma 17	NLERK-2, Elk-L3, EFL-6, ELF-3; LERK-8

Los receptores Eph de una de las subclases demuestran la capacidad de unirse con alta afinidad a todas las efrinas (EFN) de esa subclase, pero en general tienen poca o ninguna unión cruzada con las EFN de la subclase opuesta.[12]​ Sin embargo, hay algunas excepciones a esta especificidad de unión dentro de la subclase, ya que se ha demostrado que la efrina-B3 puede unirse y activar el receptor de Eph-A4 y la efrina-A5 puede unirse y activar el receptor Eph-B2.[13]​

La efrina EFNB2 también es un ligando endógeno para seis receptores rEph: EphA4, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4 y EphB6.[14]​

Fisiología

Las interacciones entre las efrinas (EFNs) y sus receptores (rEph) son principalmente locales y restringidas a las células vecinas.

Unión EFN-Eph intercelular.
Reverse signaling= señalización inversa.
ephrin ligand= efrina (EFN) arriba en azul.
RBD= Receptor-binding domain, dominio de unión de la efrina al receptor.
Estructura secundaria.

Las efrinas-A/rEphA se unen con alta afinidad, lo que puede atribuirse en parte al hecho de que las efrinasA (EFNs-A) interactúan con receptores rEphA mediante un mecanismo de "cerradura y llave" que requiere un pequeño cambio conformacional de los rEphA al unirse al ligando. En contraste, efrinas-B/rEphB se unen con una afinidad menor que los rEphA, ya que utilizan un mecanismo de "ajuste inducido" que requiere un mayor cambio conformacional de los receptores para unirse a las efrinas-B.[15]​

La efrina-B2 (EFNB2) es un ligando para seis receptores Eph en humanos y funciona como un receptor de entrada celular para varios virus.[14]​

La característica señalización bidireccional se induce a través de interacciones Eph-efrina en células que expresan receptor y ligando. Las efrinas que activan receptores rEph se conocen como "señalización directa", lo que resulta en la fosforilación de los receptores y la activación de moléculas de señalización descendentes. La "señalización inversa" se define como la activación de las moléculas de efrina (EFN) que se ligan al receptorEph, que actúa así como mediador por la unión.

Las moléculas EFNs están involucradas en la regulación inmunológica, el desarrollo y la función del tracto intestinal, la angiogénesis, la formación ósea, la secreción de insulina por las células β de los islotes, la filtración glomerular renal y la homeostasis iónica del líquido endolinfático vestibular en el oído interno. Las señales directas dependen de la actividad de los receptores-Eph y se propagan en la célula que expresa el receptor (denominado como mecanismo “forward”); en tanto las señales inversas dependen de las cinasas de la familia Src y se propagan en la célula que expresa la efrina (mecanismo “reverse signalling”).

Señales directas transmitidas por receptor Eph y reversas en la célula que expresa efrina, lo que proporciona diferentes respuestas celulares dependiendo de las múltiples combinaciones posibles y de la dirección de la señalización.[16]​ El complejo efrina-receptor activa una cascada de señalización que es bidireccional, tanto en las células que expresan las efrinas, como en las células en contacto que expresan los receptores Eph.[17]​

Los complejos efrina-Eph están involucrados en un amplio espectro de procesos fisiológicos y durante el desarrollo repercuten en las funciones biológicas celulares, como la neurogénesis y la angiogénesis, la proliferación y diferenciación celular, la segregación celular, la motilidad celular y la adhesión.[18]​

Función

Las efrinas (EFNs) pueden controlar respuestas celulares muy diversas. El control se realiza mediante contacto célula-célula y dependen de: el «repertorio» de receptores expresados en la membrana, del tipo de célula y del contexto celular. Las respuestas son variadas como la adhesión, la morfología, la proliferación y la migración.
Estos roles no están limitados a procesos fisiológicos, su importancia se evidencia en una variedad de patologías humanas, en particular en el cáncer.[19]​

Células endoteliales, epitelios especializados y células madre y tiene roles centrales metabolismo mineral del hueso.

Las funciones mejor conocidas de las efrinas son:

• la segregación/el posicionamiento celular;
• el tamaño y la organización de órganos;
• la modulación de la plasticidad sináptica;
• la señal de guía del axón;
• el mapeo retinotópico;
• la angiogénesis;
• el factor de migración de células epiteliales intestinales, y
• la señalización inversa.

Patología

Cáncer

Muchos de los receptores Eph y muchas de las efrinas se expresan tanto en células cancerosas como en el microambiente tumoral, donde influyen en las propiedades tumorales, al permitir una comunicación aberrante entre las células dentro y entre compartimentos tumorales.[20]​

Los receptores EPH-B están involucrados en la homeostasis del epitelio intestinal y la pérdida de función de estos receptores es un evento clave en la progresión del cáncer de colon, sobre todo de adenoma a carcinoma.
La EphrinaB2 en células de cáncer está relacionada con un aumento de invasión y una alta vascularización de tumores humanos.
El receptor EphB4 se encuentra sobre-expresado en diversos tumores humanos y su activación puede desencadenar tanto señales pro-oncogénicas como también señales anti-tumorales, según la naturaleza del contexto de la célula.[19]​

La expresión de EFNA1, EFNA2, EFNA3, EFNA4, EFNB1 y EFNB2 aumentó en la mayoría de los tipos de cáncer, mientras que EFNA5 y EFNB3 disminuyó en la mayoría de los cánceres.[18]​ El sistema de señalización Eph-efrina promueve la migración celular regulando la reorganización del citoesqueleto de actina y aumentando la adhesividad intercelular.

En el carcinoma hepatocelular, los niveles de expresión de EFNA1, EFNA3, EFNA4, EFNB1 y EFNB2 fueron significativamente mayores en los tejidos tumorales que en los tejidos normales.

Relaciones con COVID-19

Un estudio realizado en la Universidad de Utah (Erika Egal y Patrice Mimche) descubrió que una serie de proteínas halladas en la saliva pueden llegar a utilizarse como marcadores para predecir casos graves de COVID-19.[21]​

Véase también

• Receptores Eph
• Receptor de membrana
• EphB4

Referencias

1. OMS/OPS/BIREME (ed.). «Efrinas». Descriptores en Ciencias de la Salud. Biblioteca Virtual de Salud. Consultado el 25 de enero de 2025. 
2. «Unified nomenclature for Eph family receptors and their ligands, the ephrins. Eph Nomenclature Committee». Cell 90 (3): 403-404. 1997. PMID 9267020. doi:10.1016/S0092-8674(00)80500-0.  |fechaacceso= requiere |url= (ayuda)
3. Martínez, A.; Otal, R.; Soriano-García, E. (2004). «Efrinas, desarrollo neuronal y plasticidad». REV NEUROL 38 (7): 647-655. Consultado el 29 de enero de 2025. 
4. Egea J.; Klein R. (2007). «Bidirectional Eph-ephrin signaling during axon guidance». Trends in Cell Biology 17 (5): 230-238. PMID 17420126. doi:10.1016/j.tcb.2007.03.004. 
5. Rohani N.; Canty L.; Luu O.; Fagotto F.; Winklbauer R. (2011). «EphrinB/EphB signaling controls embryonic germ layer separation by contact-induced cell detachment». PLoS Biology 9 (3): e1000597. PMC 3046958. PMID 21390298. doi:10.1371/journal.pbio.1000597. 
6. Davy A.; Soriano P. (2005). «Ephrin signaling in vivo: look both ways». Developmental Dynamics 232 (1): 1-10. PMID 15580616. doi:10.1002/dvdy.20200. 
7. Kullander K.; Klein R. (2002). «Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling». Nature Reviews Molecular Cell Biology 3 (7): 475-486. PMID 12094214. doi:10.1038/nrm856. 
8. Kuijper S.; Turner C.J.; Adams R.H. (2007). «Regulation of angiogenesis by Eph-ephrin interactions». Trends in Cardiovascular Medicine 17 (5): 145-151. PMID 17574121. doi:10.1016/j.tcm.2007.03.003. 
9. Genander M.; Frisén J. (2010). «Ephrins and Eph receptors in stem cells and cancer». Current Opinion in Cell Biology 2 (5): 611-616. PMID 20810264. doi:10.1016/j.ceb.2010.08.005. 
10. IPR001799 Ephrin receptor-binding domain. European Bioinformatics Institute (EBI).
11. Pitulescu M.E.; Adams R.H. (2010). «Eph/ephrin molecules--a hub for signaling and endocytosis». Genes & Development 24 (22): 2480-2492. PMC 2975924. PMID 21078817. doi:10.1101/gad.1973910. 
12. Pasquale E.B. (1997). «The Eph family of receptors». Current Opinion in Cell Biology 9 (5): 608-615. PMID 9330863. doi:10.1016/S0955-0674(97)80113-5. 
13. Himanen J.P.; Chumley M.J.; Lackmann M.; Li C.; Barton W.A.; Jeffrey P.D.; Vearing C.; Geleick D.; Feldheim D.A.; Boyd A.W.; Henkemeyer M.; Nikolov D.B. (2004). «Repelling class discrimination: ephrin-A5 binds to and activates EphB2 receptor signaling». Nature Neuroscience 7 (5): 501-509. PMID 15107857. doi:10.1038/nn1237. 
14. Narayanan, Krishna K.; Amaya, Moushimi; Tsang, Natalie; Yin, Randy; Jays, Alka; Broder, Christopher; Shukla, Diwakar; Procko, Erik (2023). «Sequence basis for selectivity of ephrin-B2 ligand for Eph receptors and pathogenic henipavirus G glycoproteins». Journal of Virology (JJ Virol.) 97 (11): e00621-23. PMC 10688352. PMID 37931130. doi:10.1128/jvi.00621-23. Consultado el 2 de febrero de 2025. 
15. Himanen J.P. (2012). «Ectodomain structures of Eph receptors». Seminars in Cell & Developmental Biology 23 (1): 35-42. PMID 22044883. doi:10.1016/j.semcdb.2011.10.025. 
16. García-Ceca, Javier; Alfaro, David; Montero-Herradón, Sara; Tobajas, Esther; Muñoz, Juan José; Zapata, Agustín G. (2015). «Eph/Ephrins-Mediated Thymocyte–Thymic Epithelial Cell Interactions Control Numerous Processes of Thymus Biology». Frontiers in Immunology (Front Immunol.) 6: 333. doi:10.3389/fimmu.2015.00333.  CC BY
17. Elena Andretta (2015). «Role of EPHA3 in colorectal cancer». DialNet (Tesis).  OA
18. Huang, Shenglan; Dong, Cairong; Zhang, Jian; Fu, Shumin; Lv, Yaqin; Wu, Jianbing (2022). «A comprehensive prognostic and immunological analysis of ephrin family genes in hepatocellular carcinoma». Frontiers in Molecular Biosciencies (REVISIÓN) 16 (9): 43384. PMC 9424725. PMID 36052169. doi:10.3389/fmolb.2022.943384. Consultado el 1 de febrero de 2025.  CC BY
19. Gómez, Martín C.; Bravo, Gabriela B.; Gatto Cáceres, Carla; Góngora, Adrián; Baldi, Alberto (2011). «LABORATORIO DE PATOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA MOLECULAR». En Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) CONICET, ed. Acta Bioquím Clín Latinoam (PDF|formato= requiere |url= (ayuda)) 45 (4): 599-719. 
20. Pasquale, Elena B. (2010). «Eph receptors and ephrins in cancer: bidirectional signaling and beyond». Nat Rev Cancer 10 (3): 165-180. PMC 2921274. PMID 20179713. 
21. Una prueba química realizada con la saliva podría predecir el riesgo de padecer COVID-19 grave (Consultado jueves, 7 de abril del 2022.)

Enlaces externos

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