Vascular Endothelial Growth Factor

Kristallstruktur von Vammin, einem VEGF-F aus Schlangengift

Die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (die englische Abkürzung VEGF für Vascular Endothelial Growth Factor ist auch im Deutschen üblich) sind eine Gruppe wichtiger Signalmoleküle, die hauptsächlich sowohl in der Vaskulogenese (de novo-Bildung des embryonalen Blutgefäßsystems und Lymphgefäßsystems) als auch in der Angiogenese und der Lymphangiogenese (dem Wachstum neuer Blut- bzw. Lymphgefäße ausgehend von existierenden Gefäßen) seine Wirkung entfaltet. Wie der Name bereits impliziert, stimuliert dieser Faktor hauptsächlich die direkt an das Blut angrenzende Zellschicht (das vaskuläre Endothel), hat aber auch Effekte auf andere Zellen (z. B. Stimulation der Migration von Monozyten und Makrophagen). In vitro stimuliert VEGF die Teilung und Migration von Endothelzellen. In Säugetieren sind fünf verschiedene VEGFs bekannt (A-D sowie PlGF), von denen jedes einzelne in verschiedenen Formen auftreten kann, die durch alternatives Spleißen und posttranslationale Modifikationen erzeugt werden.[1]

Der Begriff VEGF beschreibt eine Familie von Proteinen, welche unterschiedliche Eigenschaften haben. Zuerst entdeckt wurde VEGF-A, danach wurden die Faktoren VEGF-B und PlGF (Placental Growth Factor) sowie VEGF-C und VEGF-D (beide wichtig für die Bildung der Lymphgefäße) entdeckt. Daneben existieren noch die verwandten viralen Homologen (VEGF-E) und die im Schlangengift vorhandenen VEGF-F.

VEGF-A

VEGF-A wird in allen vaskularisierten Geweben gefunden, und es wird vermutet, dass es für die vaskuläre Homöostase notwendig ist. Das Gen, das für VEGF-A kodiert, kann durch alternatives Splicing verschiedene Varianten des Proteins von unterschiedlicher Länge hervorbringen. So wurden bisher in Menschen die Varianten VEGF-A121, VEGF-A138, VEGF-A145,VEGF-A162,VEGF-A165, VEGF-A165b, VEGF-A189 und VEGF-A206 beschrieben (die Zahlen entsprechen der Anzahl der Aminosäuren im jeweiligen Protein).

Diese Proteine unterscheiden sich jeweils nur durch kurze Domänen am C-Terminus, was jedoch einen großen Einfluss auf ihre biologische Funktion hat und ihre Interaktion mit Heparan-Sulfaten und dem Ko-Rezeptor Neuropilin steuert.[2]

Funktion

Alle Mitglieder der VEGF-Familie bewirken eine zelluläre Antwort, indem sie an eine Tyrosinkinase, den VEGF-Rezeptor (VEGFR), binden und so das extrazelluläre Signal ins Zellinnere weiterleiten. Es existieren drei Rezeptoren (VEGFR 1–3), wobei unterschiedliche Affinitäten zu beobachten sind. So bindet VEGF-A nur an den Rezeptor Typ 1 und 2, während PlGF und VEGF-B nur an den Rezeptor Typ 1 binden und VEGF-C und VEGF-D nur an die Rezeptoren Typ 2 und 3. VEGF-E und F binden beide an die Rezeptoren Typ 2. Die Rezeptoren dimerisieren, nachdem sie VEGF gebunden haben, und phosphorylieren sich dann gegenseitig. Damit werden sie aktiv und leiten das Signal weiter.

Die Produktion von VEGF wird angeregt, wenn Zellen nicht genug Sauerstoff erhalten. In diesem Fall produzieren Zellen hypoxie-induzierte Faktoren, welche zur Ausschüttung von VEGF und schließlich zur Angiogenese führen. Dies wurde an Zelllinien aufgeklärt.[3][4]

In der Gefäßwand fördert VEGF die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO), dies wiederum führt zur Gefäßerweiterung (Vasodilatation) und zum Absinken des Blutdrucks.[5]

Medizinische Bedeutung

Schematische Darstellung verschiedener VEGF-A-Inhibitoren.

Eine erhöhte Expression von VEGF-A wird bei einer Reihe von Tumoren gefunden, bei denen er die Durchlässigkeit der Blutgefäße erhöht und damit die Blut-Tumor-Schranke öffnet. Zudem spielt die Interaktion zwischen VEGF und dem VEGF-Rezeptor in der Niere eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Organs und in der Aufrechterhaltung der Filtrationsbarriere.[6]

Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an VEGF-A und hemmt so die Gefäßneubildung (Angiogenese). Bevacizumab wurde in Phase-III-Studien erfolgreich gegen Darmkrebs, Lungenkrebs und Brustkrebs eingesetzt. In Phase-II-Studien wurde Bevacizumab eingesetzt bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs und Prostatakrebs. Nebenwirkungen sind Blutungen, Geschwüre im Magen-Darm-Trakt sowie Nierenschäden mit Bluthochdruck und Proteinurie (Eiweiß im Urin).[7] In der Ophthalmologie (Augenheilkunde) wird Bevacizumab off label anstelle des teureren Ranibizumab verwendet.

Ranibizumab ist ein Fragment des Bevacizumab. Es wird zur Behandlung der feuchten Makuladegeneration, einer häufig zur Erblindung führenden Augenkrankheit, die vielfach mit Gefäßneubildung einhergeht, eingesetzt. Außerdem ist es – wie die anderen VEGF-Hemmer – das Mittel der Wahl zur Behandlung des zystoiden Makulaödems als Folge eines Venenastverschlusses (VAV) oder Zentralvenenverschlusses (ZVV) in der Retina.

Die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib, Sorafenib und Vatalanib hemmen ebenfalls die Signaltransduktion von VEGF-Rezeptor. Sunatinib und Sorafenib werden bei der Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs eingesetzt, Vatalanib unter anderem bei der Behandlung von Darmkrebs, Ramucirumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den VEGF2 Rezeptor und wird verwendet bei der Therapie von Magenkrebs.

Aflibercept (VEGF Trap) ist ein rekombinantes Fusionsprotein, in dem die bindende Domäne des löslichen VEGF-Rezeptors mit dem Fc-Fragment von Immunglobulin G kombiniert ist. Aflibercept bindet alle Isoformen von VEGF-A.[8][9] Aflibercept ist in der EU zugelassen zur Behandlung der altersbedingten feuchten Makuladegeneration und des diabetischen Makulaödems (2012) sowie des kolorektalen Karzinoms (2013).

Pegaptanib ist ein Aptamer, das spezifisch an VEGF-A bindet. Es ist zur Behandlung der Feuchten Makuladegeneration zugelassen.

Im Nierenkörperchen ist VEGF für die Aufrechterhaltung der Integrität der fenestrierten kapillären Endothelzellen verantwortlich. In der Schwangerschaft kann VEGF durch den löslichen VEGF-Rezeptor (sFlt1) gehemmt werden. Dieser wird in der Plazenta gebildet und gelangt mit dem Blut in die Niere. Folge der verminderten VEGF-Aktivität sind Schwellungen der Endothelzellen im Nierenkörperchen, die letztlich zum Krankheitsbild der Präeklampsie führen.[10] Bei Krebspatienten kann eine anti-VEGF-Behandlung zu Proteinurie[11] und thrombotischer Mikroangiopathie[12] führen.

Einzelnachweise

  1. ↑ S Yla-Herttuala, TT Rissanen, I Vajanto, J Hartikainen: Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine. In: J Am Coll Cardiol., 2007 Mar 13, 49(10), S. 1015–1026, PMID 17349880.
  2. ↑ S. Cebe Suarez, M. Pieren u. a.: A VEGF-A splice variant defective for heparan sulfate and neuropilin-1 binding shows attenuated signaling through VEGFR-2. In: Cellular and Molecular Life Sciences. 63, 2006, S. 2067–2077, doi:10.1007/s00018-006-6254-9.
  3. ↑ K. M. Mohamed, A. Le u. a.: Correlation between VEGF and HIF-1alpha expression in human oral squamous cell carcinoma. In: Experimental and molecular pathology, Band 76, Nummer 2, April 2004, S. 143–152, doi:10.1016/j.yexmp.2003.10.005, PMID 15010293.
  4. ↑ D. Shweiki, A. Itin u. a.: Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. In: Nature Band 359, Nummer 6398, Oktober 1992, S. 843–845, doi:10.1038/359843a0, PMID 1279431.
  5. ↑ Timothy D. Henry et al.: The VIVA Trial: Vascular Endothelial Growth Factor in Ischemia for Vascular Angiogenesis. In: Circulation. Nr. 107, 2003, S. 1359–1365 (ahajournals.org).
  6. ↑ Hassane Izzedine et al.: Angiogenesis Inhibitor Therapies: Focus on Kidney Toxicity and Hypertension. In: American Journal of Kidney Diseases. Nr. 50, 2007, S. 203–218 (ajkd.org).
  7. ↑ Xiaolei Zhu et al.: Risks of Proteinuria and Hypertension With Bevacizumab, an Antibody Against Vascular Endothelial Growth Factor: Systematic Review and Meta-Analysis. In: American Journal of Kidney Diseases. Nr. 49, 2007, S. 186–193 (ajkd.org).
  8. ↑ J. Holash, S. Davis u. a.: VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 99, Nummer 17, August 2002, S. 11393–11398, doi:10.1073/pnas.172398299, PMID 12177445, PMC 123267 (freier Volltext).
  9. ↑ A. Dowlati: Hunting and trapping the vascular endothelial growth factor. In: Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, Band 28, Nummer 2, Januar 2010, S. 185–187, doi:10.1200/JCO.2009.25.4359, PMID 19949005.
  10. ↑ Isaac E. Stillman, S. Ananth Karumanchi: The Glomerular Injury of Preeclampsia. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 18, 2007, S. 2281–2284, PMID 17634433.
  11. ↑ Roncone D et al.: Proteinuria in a patient receiving anti-VEGF therapy for metastatic renal cell carcinoma. In: Nat Clin Pract Nephrol. Nr. 3(5), 2007, S. 287–293, PMID 17457362.
  12. ↑ Izzedine H et al.: Thrombotic microangiopathy and anti-VEGF agents. In: Nephrol Dial Transplant. Nr. 22, 2007, S. 1481–1482 (oxfordjournals.org).