Harper wurde vor allem ab dem Jahr 1970 durch ihre Rolle der Rhoda Morgenstern in der CBS-SitcomsMary Tyler Moore berühmt. Als jüdische Fensterdekorateurin Rhoda spielte sie in der Sitcom die Nachbarin und Freundin von Hauptdarstellerin Mary Tyler Moore. Die von Harper gespielte Figur erfreute sich großer Beliebtheit und bekam 1974 mit Rhoda ihre eigene Spin-Off-Fernsehserie, die bis 1978 produziert wurde. Von 1986 bis 1987 spielte Harper in den ersten beiden Staffeln von Der Hogan-Clan die Rolle der Familienmutter Valerie Hogan, die danach den Serientod erleidet. Im Original hieß die Sitcom anfangs nach ihrem Vornamen Valerie, nach ihrem Ausstieg aus der Serie und dem Tod ihrer Figur wurde sie in Valerie’s Family und später in The Hogan Family umbenannt.
Harper gewann im Laufe ihrer Karriere vier Emmys und einen Golden Globe. Seit Mitte der 1950er Jahre war sie an 70 Film- und Fernsehproduktionen beteiligt. Vor ihrem großen Durchbruch im Fernsehen in den 1970er-Jahren war Haper bereits als Tänzerin aktiv gewesen und hatte am Broadway gearbeitet. 2010 wurde sie für ihre Darstellung der alternden Diva Tallulah Bankhead in dem Stück Looped für den Tony Award als Beste Hauptdarstellerin nominiert. Harper stand bis in die 2010er-Jahre vor der Kamera und lieh zuletzt Gastfiguren in den Zeichentrickserien Die Simpsons und American Dad ihre Stimme.
Valerie Harper war von 1964 bis 1978 mit dem Schauspieler und Autor Richard Schaal verheiratet. Seit 1987 war sie mit dem Schauspieler Tony Cacciotti verheiratet, mit dem sie eine gemeinsame Tochter hat.[2] Bei Valerie Harper wurde 2013 ein Hirntumor festgestellt, ihre Ärzte sagten ihr da eine Lebenserwartung von nur drei Monaten voraus. Am 30. August 2019 starb sie, acht Tage nach ihrem 80. Geburtstag, an Krebs.[3]
Emmy und Golden Globe Gewinnerin als beste Hauptdarstellerin für Rhoda. 3 weitere Emmy-Nominierungen (in den Jahren 1976, 1977, 1978) und eine Golden-Globe-Nominierung (1975).