Sein Filmdebüt gab er 1914 in dem Film The Pit unter der Regie von Maurice Tourneur. Sills wurde für die folgenden eineinhalb Jahrzehnte bis zu seinem Tod zu einem Hollywood-Star. Seine größten Erfolge feierte er in actionbetonten Western und Abenteuerfilmen, er wirkte aber auch in Komödien und Dramen mit. Im Gegensatz zu seiner eigentlich eher intellektuellen Persönlichkeit verkörperte er oft harte und kampferprobte Kerle.[1] Einen seiner größten Erfolge feierte er 1924 mit dem Abenteuerfilm The Sea Hawk, der 1940 nochmals mit Errol Flynn in der Hauptrolle neuverfilmt wurde.
Den Einbruch des Tonfilms Ende der 1920er-Jahre bereitete Sills keine Probleme. Sein letzter Film war die Jack-London-Verfilmung The Sea Wolf im Jahr 1930, in der er die Hauptrolle des Wolf Larsen spielte. Innerhalb des Hollywood-Geschäfts engagierte sich Sills für Arbeitsrechte wie bessere Regelungen zur Arbeitszeit.[2] Ebenso war er einer der Mitbegründer der Academy of Motion Picture Arts and Sciences, die bis heute die Oscars vergibt.
Sills war ab 1926 in zweiter Ehe mit der Schauspielerin Doris Kenyon verheiratet. Er starb im September 1930 mit nur 48 Jahren an einem Herzinfarkt beim Tennis.[3]
↑Special to The New York Times: Milton Sills, Screen Star, Falls Dead While Playing Tennis at California Home. In: The New York Times. 16. September 1930, ISSN0362-4331 (nytimes.com [abgerufen am 21. Dezember 2023]).