Sie wuchs in Orlando (Florida) auf. Ihre erste SingleCandy aus dem Album So Real (1999) wurde veröffentlicht, als Moore 15 Jahre alt war. So Real wurde im Jahr 2000 unter dem Titel I Wanna Be with You mit zum Teil anderen Stücken neu veröffentlicht, es enthielt unter anderem die Hits Walk Me Home und I Wanna Be with You. 2001 erschien ihr Album Mandy Moore (2001), von den darauf enthaltenen Stücken wurden In My Pocket, Crush und Cry später als Single veröffentlicht.
Kurz nach der Veröffentlichung spielte Moore im Film Nur mit dir (2002) ihre erste Hauptrolle. Der Film basiert auf dem gleichnamigen Roman von Nicholas Sparks. Nach einer weiteren Filmrolle in How to Deal (2003) wandte sie sich wieder der Musik zu und veröffentlichte ihr drittes Album mit dem Titel Coverage (2003). Dieses Album besteht ausschließlich aus Cover-Versionen alter Songs. Als erste Single aus dem Album wurde Have a Little Faith in Me veröffentlicht (Original von John Hiatt aus dem Album von 1987 Bring the Family).
2005 spielte Moore sich in mehreren Folgen der Serie Entourage selbst. 2006 war sie in der fünften Staffel der Fernseharztserie Scrubs – Die Anfänger in den Folgen 9 und 10 als J.D.s tollpatschige Freundin Julie Quinn zu sehen. Infolgedessen war sie kurzzeitig auch im echten Leben mit J.D.s Darsteller Zach Braff liiert. Sie hatte einen Gastauftritt in der dritten Staffel der Serie How I Met Your Mother. In der Serie Grey’s Anatomy spielte sie 2010 die wiederkehrende Gastrolle der Mary Portman. Weitere Film- und Fernsehrollen folgten. Ab 2016 war sie in einer Hauptrolle in der Serie This Is Us – Das ist Leben zu sehen. Außerdem ist sie als Synchronsprecherin tätig. Ihr Schaffen umfasst mehr als 80 Produktionen.
2009 heiratete sie den Sänger und Songschreiber Ryan Adams. 2015 gaben die beiden ihre Trennung bekannt. Seit 2018 ist Moore mit dem Dawes-Musiker Taylor Goldsmith verheiratet.[1] Im Februar 2021 wurden die beiden Eltern eines Sohnes.[2] Im Oktober 2022 kam ihr zweiter gemeinsamer Sohn auf die Welt.[3] Im September 2024 wurden sie Eltern einer Tochter.[4]
Im März 2019 wurde sie mit dem 2658. Stern auf dem Hollywood Walk of Fame geehrt.[5] Bei den 46th People’s Choice Awards gewann sie 2020 in der Kategorie The Drama TV Star of 2020 mit der Serie This Is Us.[6]
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