Kardashian ist seitens ihres Vaters armenischer sowie seitens ihrer Mutter, Kris Jenner, schottisch-niederländischer Abstammung. Ihr Vater, der 2003 verstorbene Prominenten-Anwalt Robert Kardashian, war ein enger Vertrauter von O. J. Simpson und Mitglied im Verteidiger-Team bei dessen Mordprozess.[1] Ihre Stiefmutter ist Caitlyn Jenner (ehemals Bruce Jenner), Gewinner der Goldmedaille im Zehnkampf der Herren bei den Olympischen Sommerspielen 1976 in Montreal.
Bekannt wurde Kardashian durch die seit 2007 produzierte Reality-Show Keeping Up with the Kardashians, welche persönliche Einblicke in das Leben der Kardashian-Jenner-Familie gewährt, und durch die Spin-off-Serien Kourtney and Khloé take Miami sowie Khloé & Lamar.
Gemeinsam mit ihren Schwestern Kim und Kourtney betrieb Khloé Kardashian zwölf Jahre lang die Modeboutique-Kette Dash[2] und brachte die Modekollektion Kardashian Kollection auf den Markt.[3]
Sie war von 2009 bis 2016 mit dem Basketballspieler Lamar Odom verheiratet.[4] Sie war mit dem Basketballspieler Tristan Thompson liiert. Im April 2018 wurde Kardashian Mutter einer Tochter. 2019 trennten sich Khloé Kardashian und Thompson.[5] Im August 2022 wurde sie erneut Mutter, diesmal eines Sohnes. Das Kind mit ihrem Ex hat eine Leihmutter ausgetragen.[6]
Bei den 46th People’s Choice Awards gewann die Schauspielerin 2020 in der Kategorie The Reality TV Star of 2020 mit der Serie Keeping Up with the Kardashians.[7]