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Hexokinase 3
Hexokinase 3 (auch bekannt als HK3) ist ein Enzym aus der Gruppe der Hexokinasen, das beim Menschen vom HK3-Gen auf Chromosom 5 codiert wird.[1][2] Hexokinasen phosphorylieren Glucose unter Bildung von Glucose-6-phosphat (G6P) und bildet ersten Schritt in den meisten Glucosestoffwechselwegen. Das HK3-Gen codiert für Hexokinase 3. Ähnlich wie die Hexokinasen 1 und 2 wird die Hexokinase 3 als allosterisches Enzym durch sein Produkt Glucose-6-Phosphat inhibiert.[3] StrukturHK3 ist eine von vier hoch homologen Hexokinase-Isoformen in Säugetierzellen.[4][5] Dieses Protein hat ein Molekulargewicht von ungefähr 100 kDa und besteht aus zwei sehr ähnlichen 50 kDa-Domänen an seinen N- und C-terminalen Enden.[5][6] Die hohe Ähnlichkeit mit einer 50-kDa-Hexokinase (GCK) und dessen Existenz legen nahe, dass die 100-kDa-Hexokinasen über Genduplikation und Tandem-Ligation von einem 50-kDa-Vorläufer abstammen.[6] Wie bei HK1 besitzt nur die C-terminale Domäne eine katalytische Fähigkeit, wohingegen vorhergesagt wird, dass die N-terminale Domäne Glucose- und G6P-Bindungsstellen sowie eine Region mit 32 Resten enthält, die für eine ordnungsgemäße Proteinfaltung wesentlich ist.[5][6] Darüber hinaus hängt die katalytische Aktivität von der Wechselwirkung zwischen den beiden terminalen Domänen ab.[6] Im Gegensatz zu HK1 und HK2 fehlt HK3 eine mitochondriale Bindungssequenz am N-Terminus.[6][7] FunktionAls cytoplasmatische Isoform der Hexokinase und Mitglied der Zuckerkinasefamilie katalysiert HK3 den geschwindigkeitsbestimmenden und ersten obligatorischen Schritt des Glucosestoffwechsels, nämlich die ATP-abhängige Phosphorylierung von Glucose zu G6P.[6][8] Physiologische G6P-Konzentrationen können diesen Prozess regulieren, indem sie HK3 als negative Rückkopplung hemmen, obwohl anorganisches Phosphat die G6P-Hemmung lindern kann.[5][9] Anorganisches Phosphat kann HK3 auch direkt regulieren und die Doppelregulation passt möglicherweise besser zu seinen anabolen Funktionen.[5] Durch die Phosphorylierung von Glucose verhindert HK3 effektiv, dass Glucose die Zelle verlässt und bindet so Glucose an den Energiestoffwechsel.[5][6] Im Vergleich zu HK1 und HK2 besitzt HK3 eine höhere Affinität zu Glucose und bindet das Substrat auch auf physiologischem Niveau, obwohl diese Bindung durch intrazelluläres ATP abgeschwächt werden kann.[5] Einzigartig ist, dass HK3 in hohen Konzentrationen durch Glucose gehemmt werden kann.[7][10] HK3 reagiert auch weniger empfindlich auf die G6P-Hemmung.[5][7] Trotz seiner fehlenden mitochondrialen Assoziation schützt HK3 die Zelle auch vor Apoptose.[6][11] Eine Überexpression von HK3 hat zu erhöhten ATP-Konzentrationen, einer verringerten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), einer abgeschwächten Verringerung des Mitochondrienmembranpotentials und einer verbesserten Mitochondrienbiogenese geführt. Insgesamt kann HK3 das Überleben der Zellen fördern, indem es die ROS-Werte kontrolliert und die Energieproduktion steigert. Derzeit ist nur bekannt, dass Hypoxie die HK3-Expression über einen HIF-abhängigen Weg induziert. Die induzierbare Expression von HK3 zeigt seine adaptive Rolle bei Stoffwechselvorgängen auf Veränderungen in der zellulären Umgebung.[6] Insbesondere wird HK3 in Geweben ubiquitär exprimiert, wenn auch in relativ geringer Häufigkeit.[5][6] Höhere Häufigkeiten an HK3 wurden im Lungen-, Nieren- und Lebergewebe angegeben.[5][6] In Zellen lokalisiert sich HK3 im Cytoplasma und bindet möglicherweise an die Kernhülle.[6][7] HK3 ist die vorherrschende Hexokinase in myeloischen Zellen, insbesondere Granulozyten.[12] Klinische BedeutungHK3 wird in malignen follikulären Schilddrüsenknoten überexprimiert. In Verbindung mit Cyclin A und Galectin-3 könnte HK3 als diagnostischer Biomarker für das Screening auf Malignität bei Patienten verwendet werden.[11][13] Es wurde festgestellt, dass HK3 bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und Promyelozytenleukämie (M3) unterdrückt ist. Es ist bekannt, dass der Transkriptionsfaktor PU.1 die Transkription des anti-apoptotischen BCL2A1-Gens direkt aktiviert oder die Transkription des p53-Tumorsuppressors hemmt, um das Zellüberleben zu fördern und dass er auch die HK3-Transkription während der Differenzierung von Neutrophilen direkt aktiviert, um das kurzfristige Zellüberleben von reifen Neutrophilen zu unterstützen.[14] Zu den Regulatoren, die die HK3-Expression in AML unterdrücken, gehören PML, RARA und CEBPA.[14][12] In Bezug auf die akute lymphatische Leukämie (ALL) ergab eine funktionelle Anreicherungsanalyse, dass HK3 ein Schlüsselgen ist und legt nahe, dass HK3 die anti-apoptotische Funktion mit HK1 und HK2 teilt.[11] Einzelnachweise
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