Eugene McDaniels begann schon als kleines Kind im Kirchenchor zu singen, und mit elf Jahren wurde er Mitglied in einem Gospelquartett. Er wuchs in Omaha, Nebraska, auf und studierte am dortigen Musik-Konservatorium. Als das Gospelquartett nach New York ging, wurde McDaniels Leiter der Gruppe. 1954 siedelte McDaniels nach Los Angeles um, wo er sich in den Jazzclubs schnell einen guten Namen als Jazzsänger machte.
Seinen ersten Plattenvertrag schloss McDaniels im Jahre 1960 bei Liberty Records ab, wo Tommy Gerret sein Produzent wurde, der ihn mit Werken aus dem Brill Building u. a. von Burt Bacharach und Carole King versorgte. Im Frühjahr 1961 konnte McDaniels, dessen Vorname auf den Plattenlabels mit Gene angegeben wurde, mit dem Popsong auf seiner dritten Single A Hundred Pounds of Clay einen Spitzenhit landen, der ihn bis auf den dritten Platz der amerikanischen Charts brachte. Im Herbst desselben Jahres kam er mit Tower of Strength auf den fünften Platz. Die Plattenerfolge dauerten bis in das Jahr 1963, in dieser Zeit konnten sich die Platten von Gene McDaniels sieben Mal in den Top 100 platzieren. 1962 spielte er zusammen mit Chubby Checker, Gene Vincent und Del Shannon in dem britischen Film It’s Trad Dad mit, in dem auch sein Song Another Tear Falls vorkam. Eine Tournee durch Australien verlief unbefriedigend, und so konzentrierte sich McDaniels weiter auf seine Plattenproduktionen.
1965 lief sein Plattenvertrag bei Liberty aus und nach zwei erfolglosen Plattenaufnahmen bei Columbia Records ließ er sich erneut in New York nieder und machte wieder Jazzmusik, unter anderem mit Herbie Hancock. 1967 ging McDaniels für zwei Jahre nach Europa und betätigte sich dort als Songschreiber. Diese Tätigkeit bestimmte seine Karriere auch nach der Rückkehr in die Staaten. Er schloss mit der Plattenfirma Atlantic Records einen Vertrag als Sänger und Komponist und hatte 1974 mit dem von Roberta Flack gesungenen Titel Feel Like Makin’ Love einen Nummer-eins-Hit. Zwischen 1974 und 1979 war McDaniels auch als Produzent aktiv und arbeitete mit mehreren namhaften Solisten, so Nancy Wilson und Gladys Knight zusammen. 1996 gründete er zusammen mit Carolyn E. Thompson eine eigene Firma, die Numoon Disc Company.
Gene McDaniels starb am 29. Juli 2011 nach kurzer Krankheit im Alter von 76 Jahren in seinem Haus in Kittery Point.
