Vor der Gründung des Friedrich-Dessauer-Gymnasiums absolvierten die Schüler in Höchst und im Umland ihr Abitur an zwei traditionellen Standorten – männliche Schüler an der seit 1818 bestehenden Leibnizschule in der Gebeschusstraße, weibliche Schüler an der Helene-Lange-Schule im Stadtpark.
1972 beschloss die Stadt Frankfurt am Main die Zusammenlegung der beiden Oberstufen. Grundlage dieser Überlegung war die Schaffung der Neuen Gymnasialen Oberstufe (NGO) durch die damalige hessische Landesregierung. Am 14. Oktober 1972 folgte der erste Spatenstich durch den hessischen FinanzministerHeribert Reitz und den Frankfurter OberbürgermeisterRudi Arndt. Dieser wurde in der Zeit der Studentenrevolten von Schülerprotesten gegen die Lehrerknappheit begleitet.
Am 10. Juni 1975 wurde das Gymnasium von Rudi Arndt eingeweiht. Das Friedrich-Dessauer-Gymnasium ist im Bildungs- und Kulturzentrum Frankfurt (kurz: BIKUZ) untergebracht. Sowohl das Gebäude als auch die Schule werden deshalb umgangssprachlich Bikuz abgekürzt. Im Gebäude sind Verwaltungsbüros der Volkshochschule (VHS) Frankfurt untergebracht, die zudem die Räumlichkeiten für Unterrichtsveranstaltungen nutzt. Auch die Stadtbibliothek für den Stadtteil Höchst befindet sich in dem Gebäude. Für die 980 Schüler wurden anfangs 300 Kurse von 150 Lehrern angeboten.
2005 wurde das Friedrich-Dessauer-Gymnasium von der Zeitschrift Capital zur besten Schule Frankfurts gewählt. Hessenweit belegte es Rang 3, im deutschen Vergleich Platz 84.[2]
Im Jahr 2007 wurde der Abriss des Schulgebäudes beschlossen. Mit Beginn des Schuljahres 2008/09 wurde der Neubau bezogen und am 28. September 2009 offiziell an die Schulgemeinde übergeben.
1985: Erster Abiball, der davor aus Ablehnung alter Traditionen von den Schülern und Eltern nicht erwünscht war, zunächst im schuleigenen Großen Saal, danach regelmäßig im Plaza Büro Center.
1987: Herausgabe des ersten Schul-Jahrbuches; seither jährlich