Am 29. Juli 1853 gab das Bistum Teile seines Territoriums zur Gründung des Bistums Erie ab. Eine weitere Gebietsabtretung erfolgte am 11. Januar 1876 zur Gründung des Bistums Allegheny. Das Bistum Allegheny wurde am 1. Juli 1889 wieder aufgelöst und das Territorium wurde dem Bistum Pittsburgh angegliedert. Am 30. Mai 1901 gab das Bistum Pittsburgh die Gebiete Bedford County, Blair County, Cambria County, Huntingdon County und Somerset County zur Gründung des Bistums Altoona ab. Eine weitere Gebietsabtretung erfolgte am 10. März 1951 zur Gründung des Bistums Greensburg.
Im Sommer 2018 wurde Altbischof Donald Wuerl wegen seines Umgangs mit sexuellem Missbrauch im Bistum Pittsburgh vor dem zuständigen Geschworenengericht kritisiert. Am 16. August 2018 nahm das Erzbistum Washington die Website Wuerl Report, die es zur Inschutznahme Wuerls gegen Vorwürfe bezüglich der Missbrauchsfälle in Pennsylvania eingerichtet hatte, nach öffentlicher Kritik vom Netz.[1]
Das Bistum ist dem Erzbistum Philadelphia als Suffraganbistum unterstellt.