Anaplastische Lymphomkinase

Anaplastische Lymphomkinase
aus PDB 2XP2
Masse/Länge Primärstruktur	1.620 Aminosäuren, 176.442 Da
Bezeichner
Externe IDs	GeneCards: ALK OMIM: 105590 UniProt Q9UM73
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	2.7.10.1
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Orthologe
	Mensch	Maus
Entrez	238	11682
Ensembl	ENSG00000171094	ENSMUSG00000055471
UniProt	Q9UM73	P97793
Refseq (mRNA)	NM_001353765.1	NM_007439
Refseq (Protein)	NP_001340694.1	NP_031465
Genlocus	Chr 2: 29.19 – 29.92 Mb
PubMed-Suche	238	11682

Die Anaplastische Lymphomkinase (ALK, CD246, NBLST3, englisch: anaplastic lymphoma kinase) ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase aus der Insulinrezeptor-Superfamilie in Tieren und ein Protoonkogen.

Eigenschaften

ALK ist eine neuronale Rezeptor-Tyrosinkinase, die in bestimmten Regionen des zentralen und peripheren Nervensystems essentiell und transient exprimiert wird und eine wichtige Rolle bei der Ausbildung und Differenzierung des Nervensystems spielt. Sie leitet Signale von Liganden an der Zelloberfläche durch spezifische Aktivierung des Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Weges (MAP-Kinase-Weg) um. ALK phosphoryliert fast ausschließlich am ersten Tyrosin des Y-x-x-x-x-Y-Y-Motivs. Nach Aktivierung durch einen Liganden induziert ALK die Tyrosinphosphorylierung von CBL, FRS2, IRS1 und SHC1 sowie der MAP-Kinasen MAPK1/ERK2 und MAPK3/ERK1. Sie wirkt als Rezeptor für die Liganden Pleiotropin (PTN), ein sezernierter Wachstumsfaktor, und Midkine (MDK), ein PTN-verwandter Faktor, und ist somit an der PTN- und MDK-Signaltransduktion beteiligt. Die PTN-Bindung induziert die Aktivierung des MAPK-Signalwegs, der für die antiapoptotische Signalübertragung von PTN und die Regulierung der Zellproliferation wichtig ist. Die MDK-Bindung induziert die Phosphorylierung des ALK-Zielinsulinrezeptorsubstrats (IRS1), aktiviert mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKs) und PI3-Kinase, was ebenfalls zur Induktion der Zellproliferation führt. ALK treibt die NF-kappa-B-Aktivierung an, wahrscheinlich durch IRS1 und die Aktivierung der AKT-Serin/Threonin-Kinase. Die Rekrutierung von IRS1 zu aktivierter ALK und die Aktivierung von NF-kappa-B sind wesentlich für das autokrine Wachstum und die Überlebenssignaltransduktion von MDK.[1] ALK umfasst eine extrazelluläre Domäne, einen hydrophoben Abschnitt, der einer Transmembranregion mit einem einzigen Durchgang entspricht, und eine intrazelluläre Kinasedomäne. Die Tyrosinkinasedomäne der ALK ist homolog zum Insulinrezeptor, wohingegen die extrazelluläre Domäne unter den Rezeptortyrosinkinasen einzigartig ist und zwei MAM-Proteindomänen (benannt nach Meprin, A5-Protein und Tyrosinphosphatase Mu), eine LDLa-Proteindomäne und eine Glycin-reiche Domäne enthält.[2][3] Über die gesamte Länge ist ALK der Leukocyte Receptor Tyrosine Kinase (LTK) am nächsten verwandt.[2][4] CH5424802 ist ein selektiver Hemmstoff der ALK.[5]

Die anaplastische Lymphomkinase wurde in verschiedenen Tierarten beschrieben, darunter in Drosophila melanogaster (als dAlk, 2001),[3] in Caenorhabditis elegans (als scd-2, 2004)[6] und in Danio rerio (als DrAlk, 2013).[7]

Pathobiochemie

ALK ist in einer Reihe von Tumoren, darunter anaplastische großzellige Lymphome, Neuroblastome und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs neu angeordnet, mutiert oder verstärkt. Die chromosomalen Rearrangements sind die häufigsten genetischen Veränderungen im ALK-Gen, die bei der Tumorentstehung zur Bildung von multiplen Fusionsgenen führen, darunter ALK (Chromosom 2)/EML4 (Chromosom 2), ALK/RANBP2 (Chromosom 2), ALK/ATIC (Chromosom 2), ALK/TFG (Chromosom 3), ALK/NPM1 (Chromosom 5), ALK/SQSTM1 (Chromosom 5), ALK/KIF5B (Chromosom 10), ALK/CLTC (Chromosom 17), ALK/TPM4 (Chromosom 19) und ALK/MSN (Chromosom X).[1]

ALK wird im Zusammenhang mit Übergewicht untersucht, da ein Gen-Knockout der ALK in Mäusen zu erniedrigten Triglyceriden, dafür aber zu mehr freien Fettsäuren und Glycerol im Blut führen und diese Mäuse resistent gegen nahrungsinduzierte Fettleibigkeit werden.[8]

Geschichte

Die anaplastische Lymphomkinase wurde erstmals 1994 in anaplastisch-großzelligen Lymphomen als Teil des Fusionsproteins ALK/NPM1 beschrieben.[9][10] Die unmutierte ALK wurde erstmals 1997 beschrieben.[2][4]

Einzelnachweise

1. UniProt Q9UM73: ALK - ALK tyrosine kinase receptor precursor - Homo sapiens (Human) - ALK gene & protein (uniprot.org vom 18. Mai 2010) (englisch), abgerufen am 26. Mai 2020
2. Morris SW, Naeve C, Mathew P, James PL, Kirstein MN, Cui X, Witte DP: ALK, the chromosome 2 gene locus altered by the t(2;5) in non-Hodgkin's lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK). In: Oncogene. 14. Jahrgang, Nr. 18, Mai 1997, S. 2175–88, doi:10.1038/sj.onc.1201062, PMID 9174053. 
3. Lorén CE, Scully A, Grabbe C, Edeen PT, Thomas J, McKeown M, Hunter T, Palmer RH: Identification and characterization of DAlk: a novel Drosophila melanogaster RTK which drives ERK activation in vivo. In: Genes to Cells. 6. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2001, S. 531–44, doi:10.1046/j.1365-2443.2001.00440.x, PMID 11442633, PMC 1975818 (freier Volltext). 
4. Iwahara T, Fujimoto J, Wen D, Cupples R, Bucay N, Arakawa T, Mori S, Ratzkin B, Yamamoto T: Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system. In: Oncogene. 14. Jahrgang, Nr. 4, Januar 1997, S. 439–49, doi:10.1038/sj.onc.1200849, PMID 9053841. 
5. H. Sakamoto, T. Tsukaguchi, S. Hiroshima, T. Kodama, T. Kobayashi, T. A. Fukami, N. Oikawa, T. Tsukuda, N. Ishii, Y. Aoki: CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant. In: Cancer cell. Band 19, Nummer 5, Mai 2011, S. 679–690, doi:10.1016/j.ccr.2011.04.004, PMID 21575866.
6. Liao EH, Hung W, Abrams B, Zhen M: An SCF-like ubiquitin ligase complex that controls presynaptic differentiation. In: Nature. 430. Jahrgang, Nr. 6997, Juli 2004, S. 345–50, doi:10.1038/nature02647, PMID 15208641, bibcode:2004Natur.430..345L. 
7. Yao S, Cheng M, Zhang Q, Wasik M, Kelsh R, Winkler C: Anaplastic lymphoma kinase is required for neurogenesis in the developing central nervous system of zebrafish. In: PLOS ONE. 8. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2013, S. e63757, doi:10.1371/journal.pone.0063757, PMID 23667670, PMC 3648509 (freier Volltext), bibcode:2013PLoSO...863757Y. 
8. Michael Orthofer, Armand Valsesia, Reedik Mägi, Qiao-Ping Wang, Joanna Kaczanowska, Ivona Kozieradzki, Alexandra Leopoldi, Domagoj Cikes, Lydia M. Zopf, Evgenii O. Tretiakov, Egon Demetz, Richard Hilbe, Anna Boehm, Melita Ticevic, Margit Nõukas, Alexander Jais, Katrin Spirk, Teleri Clark, Sabine Amann, Maarja Lepamets, Christoph Neumayr, Cosmas Arnold, Zhengchao Dou, Volker Kuhn, Maria Novatchkova, Shane J.F. Cronin, Uwe J.F. Tietge, Simone Müller, J. Andrew Pospisilik, Vanja Nagy, Chi-Chung Hui, Jelena Lazovic, Harald Esterbauer, Astrid Hagelkruys, Ivan Tancevski, Florian W. Kiefer, Tibor Harkany, Wulf Haubensak, G. Gregory Neely, Andres Metspalu, Jorg Hager, Nele Gheldof, Josef M. Penninger: Identification of ALK in Thinness. In: Cell. 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.034.
9. S. W. Morris, M. N. Kirstein, M. B. Valentine, K. G. Dittmer, D. N. Shapiro, D. L. Saltman, A. T. Look: Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. In: Science. Band 263, Nummer 5151, März 1994, S. 1281–1284, doi:10.1126/science.8122112, PMID 8122112.
10. Shiota M, Fujimoto J, Semba T, Satoh H, Yamamoto T, Mori S: Hyperphosphorylation of a novel 80 kDa protein-tyrosine kinase similar to Ltk in a human Ki-1 lymphoma cell line, AMS3. In: Oncogene. 9. Jahrgang, Nr. 6, Juni 1994, S. 1567–74, PMID 8183550.