Guzmán va néixer a Cayey, Puerto Rico, i va créixer al Greenwich Village de Nova York i el veinat circumdant de Lower East Side. La seva mare, Rosa, era una treballadora d'hospital i, el seu padrastre, Benjamin Cardona, era un reparador de televisió.[1] Va començar com a treballador social i va continuar com a actor, esdevenint fortament implicat amb el teatre de carrer i amb pel·lícules independents.[2]
Guzman ha participat en moltes pel·lícules com: Carlito's Way: Rise to Power, Carlito's way: Rise to Power, Welcome to Collinwood, Stonewall, Waiting...The Salton Sea, i Lemony Snicket A Sèries of Unfortunate Events. També ha aparegut en els programes de televisió Homicide: Life on the Street, Frasier i Oz i també va participar en el videojoc Grand Theft Auto:Vice City i la seva preqüela Grand Theft Auto:Vice City Stories. Guzmán va protagonitzar la comèdia televisiva del 2003 Luis, i és un comentarista a VH1 /Love the '80 s, així com I love toys i les seves seqüeles, incloent-hi I love the '70 s i I Love the '90 s. Va co-protagonitzar la sèrie d'HBO del 2007 John from Cincinnati. A principis del 2008, Guzmán va protagonitzar els anuncis per televisió "Naturally Aged Cheddar Hunks" per Cabot Creamery.[3] També ha aparegut en el vídeo musical "Yes we can." El 2010 va protagonitzar How to Make It in America d'HBO.