|
مستقبل عامل نمو البشرة
مستقبل عامل نمو البشرة أو epidermal growth factor receptor أو اختصاراً ( EGFR ؛ ErbB-1 ؛ HER1) هو عبارة عن بروتين عبر غشائي يشكل مُستقبل لعائلة البروتينات «عامل نمو البشرة (عائلة EGF)» و هي عبارة عن بروتينات خارج الخلية. [1] مستقبل عامل نمو البشرة هو عضو في مجموعة مستقبلات ErbB ، وهي مجموعة فرعية مكونة من أربعة كينازات تيروسين متشابهة متواجدة في مستقبلات وهي:
في العديد من أنواع السرطان، يمكن أن تؤدي الطفرات التي تؤثر على تشكيل EGFR أو نشاطه إلى حدوث السرطان. [2] اكتشف عامل نمو البشرة ومستقبلاته من قبل ستانلي كوهين من جامعة فاندربيلت . تلقى كوهين جائزة نوبل في الطب لعام 1986 مشاركة مع ريتا ليفي مونتالسيني لاكتشافهم عوامل النمو . إن نقص أو قلة تعبير الـEGFR وغيرها من كيناز تيروسين المستقبلات لدى البشر يرتبط بأمراض مثل مرض الزهايمر. في حين يرتبط الإفراط في التعبير عنها مع تشكل مجموعة واسعة من الأورام. يمكن أن يؤدي قطع سلسلة إشارة الـEGFR ، إما عن طريق سد مواقع الربط في المجال خارج الخلوي للمستقبل أو عن طريق تثبيط نشاط كيناز التيروزين داخل الخلايا، إلى وقف نمو الأورام الحاوية على الـEGFR و تحسين حالة المريض. وظيفةيتم تفعيل مستقبل عامل نمو البشرة هو بروتين عبر غشائي من خلال ارتباط لجينات (Ligands) في المواقع المخصصة لها على المستقبل، بما في ذلك عامل نمو البشرة وعامل تحويل النمو α (TGFα) [3] لا يعرف لمستقبل عامل نمو البشرة الثاني ErbB2 أي لُجين خاص به ومن الممكن أن يكون هذا العامل نشط بشكل أساسي أو يتم تنشيطه عن طريق تنشيط المستقبلات الأخرى في عائلة المستقبلات كالـEGFR.
الدور البيولوجيإن مستقبل عامل نمو البشرة EGFR ضروري لتشكيل الأقنية في الغدد الثديية، [4] [5] [6] و معاضدات الـEGFR مثل amphiregulin ، TGF-α ، وheregulin تلعب دوراً في تشكل ونمو من الأقنية والفُصيصات الثديية حتى في حالة عدم وجود هرمون الاستروجين و البروجسترون . [7] [8] دوره في مرض الإنسانالسرطانارتبطت الطفرات الوراثية التي تؤدي إلى زيادة إفراز الـEGFR (المعروفة باسم التضخّم أو زيادة التعبير) بعدد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الغدة الرئوية (40 ٪ من الحالات) ، وسرطانات الشرج ، [9] ورم أرومي دبقي (50 ٪) وأورام الظهارة الرأس والرقبة (80-100 ٪). [10] هذه الطفرات الجسدية التي تصيب الـ EGFR تؤدي إلى التفعيل المستمر لمستقبلات عامل نمو البشرة والذي يؤدي إلى انقسام الخلايا غير المنضبط. [11] في الـورم أرومي دبقي ، غالبًا ما يتم ملاحظة طفرة معينة في EGFR، تسمى EGFRvIII. [12] إن تضخّم أو اختلالات الـEGFR أو أحد أفراد المجموعة الفرعية سبب في حوالي 30 ٪ من جميع أنواع السرطانات الظهارية . أمراض الالتهاباختلال إشارات الـEGFR لها دور في الصدفية والأكزيما وتصلب الشرايين. [13] [14] ومع ذلك، فأن أدوارها في هذه الأمراض لم تدرس بعد بدقة. التطبيقات الطبيةكمكان تأثير للأدويةإن اكتشاف الـEGFR و تحديده كـجين ورمي أدى إلى تطوير العلاجات المضادة للسرطان الموجهة ضد EGFR (وتسمى «مثبطات EGFR»)، بما في ذلك gefitinib [15] erlotinib و afatinib و brigatinib و icotinib [16] لسرطان الرئة و ستوكسيماب لـسرطان القولون. في الآونة الأخيرة، طورت شركة AstraZeneca Osimertinib، وهو الجيل الثالث من مثبطات التيروزين كيناز. [17] وتستهدف العديد من العلاجات الـEGFR. فالـسيتوكسيماب وبانيتوموماب أمثلة على أجسام مضادة وحيدة النسيلة مثبطة للمستقبل. و هناك أجسام مضادة أحادية النسيلة أخرى قيد التطوبر السريري وهي zalutumumab و nimotuzumab و matuzumab . تسد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة نطاق الارتباط للمُستقبل الموجودة خارج الخلية. و مع سد موقع الربط لن يعد بإمكان جزيئات الإشارة أن تلتصق هناك وتنشط كيناز التيروزين في المستقبل. و هناك طريقة أخرى وهي استخدام جزيئات صغيرة لتثبيط التيروزين كيناز في المستقبل والذي توجد على الجانب السيتوبلازمي للمستقبل أي داخل الخلية. بدون تنشيط الكيناز فأن الـEGFR غير قادر على تنشيط نفسه. من خلال وقف سلسلة إشارة المستقبل في الخلايا التي تعتمد على هذا المسار للنمو فأن نمو الورم وانتشار الخلايا السرطانية يقل. Gefitinib ، erlotinib ، brigatinib و lapatinib هو أمثلة على جزيئات صغيرة مثبطة للـكيناز. CimaVax-EGF ، و هو لقاح نشط يستهدف EGF كأكبر لُجين لمستقبل عامل نمو البشرة، هذا العلاج يستخدم نهجا مختلفا وهو استخدام الأجسام المضادة ضد لُجين EGF نفسه، وبالتالي حرمان السرطانات التي تعتمد على EGFR من اللُجين الذي ينشط المستقبل وبالتالي النمو السرطاني. [18] يتم استخدامه حالياً كعلاج للسرطان ضد سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (الشكل الأكثر شيوعًا لسرطان الرئة) في كوبا، ويخضع لتجارب أخرى للحصول على ترخيص في اليابان وأوروبا والولايات المتحدة. [19] تستهدف العقاقير الجديدة مثل osimertinib ، gefitinib ، erlotinib و brigatinib الـ EGFR مباشرة. و يتم تقسيم المرضى إلى EGFR - إيجابي و EGFR - سلبي، بناء على ما إذا كان اختبار الأنسجة يظهر طفرة أم لا. أظهر المرضى إيجابيي الـEGFR معدل استجابة تقارب 60 ٪، وهو ما يتجاوز معدل الاستجابة للعلاج الكيميائي التقليدي. [20] ومع ذلك، تتشكل لدى العديد من المرضى مقاومة للادوية. مصدران رئيسيان للمقاومة هما طفرتا T790M و MET oncogene. [20] ومع ذلك ومنذ عام 2010 ، لم يكن هناك إجماع على طرق لمحاربة المقاومة أو موافقة إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية على علاج مركب مؤلف من عدة أدوية. التأثير السلبي الأكثر شيوعًا لمثبطات الـEGFR و التي تظهر في أكثر من 90٪ من المرضى، هو طفح جلدي حليمي ينتشر عبر الوجه والجذع. يرتبط وجود الطفح بتأثير الدواء المضاد للأورام. [21] في 10 ٪ إلى 15 ٪ من المرضى يمكن أن تكون الآثار خطيرة وتتطلب العلاج. [22] [23] تهدف بعض الاختبارات إلى التنبؤ بقدر الاستفادة من علاج الـEGFR ، مثل Veristrat . [24] المراجع
قراءة متعمقة |
||||||||||
