|
سينثيز بيتا-كيتوأسيل-ACP
هو إنزيم يشارك في تخليق الأحماض الدهنية في الجسم . يتعامل عادةً مع مالونيل-CoA كمصدر للكربون لإطالة أنواع الأسيل المرتبطة بـالبروتين حامل الأسيل ACP ، مما يؤدي إلى تكوين أنواع بيتا-كيتوأسيل مرتبطة بـ ACP مثل أسيتوأسيتيل-ACP . [1] ACP هو بروتين حامل الأسيل:  سينثيز بيتا كيتوأسيل-ACP هو عبارة عن إنزيم محفوظ للغاية يوجد في جميع أشكال الحياة على الأرض تقريبًا كمجال في سينسيز الأحماض الدهنية (FAS). يوجد سينسيز الأحماض الدهنية في نوعين ، مسمى على نحو مناسب من النوع الأول والثاني. في الحيوانات والفطريات وحقيقيات النوى السفلية ، تشكل تركيبات بيتا كيتوأسيل-ACP أحد المجالات التحفيزية للبروتينات الكبيرة متعددة الوظائف (النوع الأول) ، بينما في معظم بدائيات النوى وكذلك في البلاستيدات والميتوكوندريا ، تكون تركيبات بيتا كيتوأسيل-ACP عبارة عن سلاسل بروتينية منفصلة تتكون عادةً من النوع الثاني. [2] [3] يحفز بيتا- كيتوأسيل-ACPI سينثاز III ، ربما الأكثر شهرة بين عائلة الإنزيمات هذه ، تكاثف كلايسين بين أسيتيل-CoA ومالونيل-ACP . توضح الصورة أدناه كيفية احتواء مساعد الأنزيم-أ في الموقع النشط كركيزة من سينثيز III.  تحفز تركيبات سينثيز بيتا-كيتوأسيل- أيه سي بي I ، و II فقط تفاعلات أسيل-ACP مع مالونيل-ACP. المركب المركب الأول والثاني قادران على إنتاج سلسلة طويلة من ACPs (بروتين حامل الأسيل). كلاهما فعال حتى أسيل-ACPs ذو 14 سلسلة كربون ، وعند هذه النقطة يكون سينثيز بيتا-كيتواسيل- إيه سي بي II هو الخيار الأكثر كفاءة لمزيد من إضافات الكربون. يحفز النوع الأول تركيب الأحماض الدهنية جميع التفاعلات اللازمة لتكوين حمض البالمتيك ، وهي وظيفة ضرورية في الحيوانات لعمليات التمثيل الغذائي ، والتي تتضمن إحداها تكوين السفينغوزينات (العمليات الهضمية). [2] تم العثور على سينسيز بيتا-كيتوأسيل-ACP كمكون في عدد من الأنظمة الأنزيمية ، بما في ذلك إنزيم الحمض الدهني (FAS) ؛ سينثاس حمض 6 ميثيساليسيليك متعدد الوظائف (MSAS) من سلالة البنسليوم ، [4] والذي يشارك في التخليق الحيوي لمضاد حيوي متعدد الكيتيدات ؛ أنظمة إنزيم بوليكيتيد المضاد الحيوي سينثيز ؛ بروتين Emericella nidulans متعدد الوظائف (دبليو أيه) ، الذي يشارك في التخليق الحيوي للصباغ الأخضر كونيدال ؛ عقدة بروتين عقدة ريزوبيوم ، والتي من المحتمل أن تعمل بمثابة سينسيز بيتا كيتواسيل في تخليق سلسلة عقدة الأسيل الدهنية لعامل العقدة ؛ وبروتين الميتوكوندريا في الخميرة CEM1. البنية يحتوي سينثيز بيتا-كيتواسيل على مجالين من البروتين . يقع الموقع النشط بين المجالات N- وC- النهايتين . يحتوي مجال النهاية N- على معظم الهياكل المشاركة في تكوين ديمر وأيضًا موقع سيستاين النشط . تساهم الأطراف الباقية من كلا المجالين في ربط الركيزة والتحفيز [5] في الحيوانات وفي بدائيات النوى ، بيتا-كيتوأسيل-ACP سينثيز هو مجال على النوع الأول لتركيب الأحماض الدهنية ، وهو مركب إنزيمي كبير يحتوي على مجالات متعددة لتحفيز تفاعلات مختلفة متعددة. بشكل مشابه ، تم العثور على سينثيز بيتا-كيتواسيل- أيه سي بي في النباتات من النوع تخليق الأحماض الدهنية II ؛ لاحظ أنه تم توثيق التركيبات في النباتات بحيث تحتوي على مجموعة من خصائص الركيزة . [2] يشير وجود تركيبات كيتوأسيل مماثلة موجودة في جميع الكائنات الحية إلى سلف مشترك . [6] أظهر الفحص الإضافي لتخليق بيتا كيتواسيل- إيه سي بي الأول والثاني للإشريكية القولونية أن كلاهما متماثل ، لكن سينثيز II أكبر قليلاً. ومع ذلك ، على الرغم من أن كلاهما يشارك في استقلاب الأحماض الدهنية ، إلا أنهما يمتلكان أيضًا بنية أولية شديدة التباين. [7] في سينثاز II ، تتكون كل وحدة فرعية من ورقة مطوية بيتا خماسية الجديلة محاطة بعدة حلزونات ألفا ، كما هو موضح في الصورة على اليسار. المواقع النشطة قريبة نسبيًا ، متباعدة فقط بمسافة 25 أنجستروم ، وتتكون في الغالب من جيب كاره للماء . [8] اقترحت بعض التجارب أيضًا وجود "أنفاق نقل الأحماض الدهنية" داخل مجال سينسيز بيتا-كيتوأسيل- ACP والتي تؤدي إلى واحد من العديد من "تجاويف الأحماض الدهنية" ، والتي تعمل أساسًا كموقع نشط. [9] الآليةآلية بيتا-كيلوأسيل-سينثاز هي موضوع نقاش بين الكيميائيين. يتفق الكثيرون على أن Cys171 من الموقع النشط يهاجم كربونيل أسيتيل- ACP ، ومثل معظم الإنزيمات ، يثبّت الوسيط مع الأطراف الأخرى في الموقع النشط. يتم التخلص من ACP في وقت لاحق ، ويقوم بإخراج His311 في هذه العملية. ثم يتم تجديد ثيوستر مع السيستين في الموقع النشط. يؤدي نزع الكربوكسيل عن مالونيل-CoA الموجود أيضًا في الموقع النشط إلى إنشاء انولات ، والذي تم تثبيته بواسطة His311 و His345. يتحول أنولات إلى كاربأنيون يهاجم ثيواستر من مجمع إنزيم الأسيتيل. [10] تتكهن بعض المصادر بأن جزيء الماء المنشط يكون موجودا أيضًا في الموقع النشط كوسيلة لترطيب ثاني أكسيد الكربون المنطلق أو لمهاجمة الكربون C3 لـ مالونيل-CoA . هناك آلية مقترحة أخرى تنظر في إنشاء حالة انتقال رباعي السطوح . [2] تأتي القوة الدافعة للتفاعل من نزع الكربوكسيل من مالونيل-ACP ؛ تأتي الطاقة الملتقطة في هذه الرابطة تقنيًا من ATP ، وهو ما يستخدم في البداية لكربوكسيلات أسيتيل-CoA لتحويلها إلي مالونيل-CoA. [11]  الوظيفة البيولوجيةتتمثل الوظيفة الرئيسية لـ بيتا-كيتوأسيل-ACP سينثيز في إنتاج الأحماض الدهنية بأطوال مختلفة لاستخدامها من قبل الكائن الحي. وتشمل هذه الاستخدامات تخزين الطاقة وإنشاء أغشية الخلايا . يمكن أيضًا استخدام الأحماض الدهنية في تصنيع البروستاجلاندين ، والفوسفوليبيد ، والفيتامينات ، من بين أشياء أخرى كثيرة. علاوة على ذلك ، يستخدم حمض البالمتيك ، الذي يتم تكوينه بواسطة بيتا كيتوأسيل سينثاز على النوع الأول لتركيب أحماض دهنية ، في عدد من الإمكانات البيولوجية. وهو مقدمة لكل من الأحماض الدهنية والبالميتوليك. يمكن استخدام البالميتوليك لاحقًا لإنشاء عدد من الأحماض الدهنية الأخرى. [12] يستخدم حمض البالمتيك أيضًا في تصنيع السفينجوزينات التي تلعب دورًا في أغشية الخلايا. [2] الأهمية السريريةالأنواع المختلفة من تركيبات بيتا-كيتوأسيل-ACP في النوع الثاني من تخليق الأحماض الدهنية FAS ، التي تسمى تركيبات FabB و FabF و FabH. يحفز FabH تفاعل كيتوأسيل سنثاز الجوهري مع مالونيل- ACP و أسيتيل-CoA. كما تحفز FabB و FabF التفاعلات الأخرى ذات الصلة. نظرًا لأن وظيفتها ضرورية للوظيفة البيولوجية المناسبة المحيطة بتخليق البروتين الدهني والفوسفوليبيد وعديد من السكاريد الدهني ، فقد أصبحوا هدفًا في تطوير الأدوية المضادة للبكتيريا. من أجل التكيف مع بيئتها ، تقوم البكتيريا بتغيير تكوين الفوسفوليبيد لأغشيتها. وبالتالي قد يكون تثبيط هذا المسار نقطة قوة في تعطيل تكاثر البكتيريا . [13] من خلال دراسة اليرسينيا الطاعونية ، التي تسبب الطاعون الدبلي والالتهاب الرئوي وتسمم الدم ، أظهر الباحثون أن FabB و FabF و FabH يمكن نظريًا تثبيطها بواسطة نفس الدواء بسبب أوجه التشابه في مواقع الارتباط الخاصة بهم. ومع ذلك لم يتم تطوير هذا الدواء بعد. [14] سيرولين ، وهو جزيء يبدو أنه يثبط عن طريق محاكاة "حالة انتقال التكثيف" يمكنه فقط تثبيط B أو F ، ولكن ليس H. جزيء آخر ، وهو ثيولاكتومايسين thiolactomycin ، الذي يشابه مالونيل- ACP في الموقع النشط ، يمكنه فقط تثبيط FabB. [15] وأخيرًا يمكن استخدام بلاتنسيميسين أيضًا للمضادات الحيوية بسبب تثبيطه لـ FabF. [16] هذه الأنواع من الأدوية وثيقة الصلة بالموضوع. على سبيل المثال ، كان "واي. بستيس" العامل الرئيسي في طاعون جستنيان ، والموت الأسود ، والطاعون الحديث. حتى خلال السنوات الخمس الماضية ، شهدت كل من الصين وبيرو ومدغشقر تفشي عدوى بكتيريا واي. بستيس Y. pestis . إذا لم يتم علاجه في غضون 24 ساعة ، فإنه عادة ما يؤدي إلى الوفاة. علاوة على ذلك ، هناك قلق من إمكانية استخدامه الآن كسلاح حرب بيولوجية محتمل. [17] لسوء الحظ فإن العديد من الأدوية التي تستهدف مركبات بيتا-كيتوأسيل-سينثاز في بدائيات النواة تحمل العديد من الآثار الجانبية . بالنظر إلى أوجه التشابه بين التركيبات الكيتونية لبدائيات النواة وتلك الموجودة في الميتوكوندريا ، فإن هذه الأنواع من الأدوية تميل أيضًا إلى العمل عن غير قصد (أعراض جانبية) على تركيبات الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى العديد من العواقب البيولوجية للبشر. [18] التطبيقات الصناعيةتشمل الجهود الأخيرة في الهندسة الحيوية هندسة بروتينات تخليق الأحماض الدهنية FAS ، والتي تشمل مجالات سينثيز- بيتا-كيتواسيل-ACP ، من أجل تفضيل توليف سلاسل الكربون المتفرعة كمصدر للطاقة المتجددة . تحتوي سلاسل الكربون المتفرعة على قدر أكبر من الطاقة ويمكن استخدامها في درجات الحرارة الباردة بسبب انخفاض نقطة التجمد لها. باستخدام الإشريكية كولي E. coli ككائن مفضل ، استبدل المهندسون مجال FabH الداخلي على FAS ، والذي يفضل السلاسل غير المتفرعة ، مع إصدارات FabH التي تفضل التفرع نظرًا لخصوصية ركائزها العالية لـجزيئات أسيل-ACP المتفرعة. [19] أنظر أيضا
مراجع
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
