Sindrom Birt–Hogg–Dubé (BHD), atau juga dikenal sebagai sindrom Hornstein–Birt–Hogg–Dubé, sindrom Hornstein–Knickenberg, dan fibrofolliculomas dengan trichodiscomas dan acrochordons adalah sebuah penyakit genetik yang diturunkan dari gen dominan. Sindrom ini dapat menyebabkan terjadinya kanker ginjal, penumpukan cairan di ginjal, dan kista paru-paru, serta tumor jinak di bagian folikel rambut yang disebut dengan fibrofolliculomas.[1][3]
Penyebab
Mutasi dari gen FLCN menyebabkan terjadinya sindrom Birt–Hogg–Dubé. Gen tersebut menghasilkan protein yang bernama folliculin. Fungsi asli dari protein tersebut tidak diketahui, namun para ahli memperkirakan bahwa protein tersebut berfungsi sebagai penekan tumor yang mencegah sel untuk bertumbuh atau membelah diri terlalu cepat dan menyebabkan keadaan tidak terkendali. Versi mutasi dari FLCN mengubah fungsi folliculin dari menghambat pertumbuhan dan pembelahan sel menjadi mempercepat pertumbuhan sel sehingga membentuk tumor (benjolan) baik yang ganas maupun tidak ganas.[2]
Jika seseorang mengalami mutasi gen tersebut, maka ada 50% kemungkinan ia akan mewariskan sifat tersebut kepada keturunannya. Karena gen penyebab sindrom Birt–Hogg–Dubé ini bersifat dominan, hanya diperlukan 1 gen dari orang tua untuk membuat anak mewarisinya.[1] Meski begitu, penelitian menunjukkan bahwa sindrom Birt–Hogg–Dubé baru dapat menyebabkan tumor ketika kedua gen telah mengalami mutasi. Karena itu, jika seseorang mewarisi satu gen mutasi dari salah satu orang tuanya, efek dari sindrom Birt–Hogg–Dubé tidak akan langsung tampak pada masa kecilnya. Gen mutasi tersebut akan terlebih dahulu mempengaruhi gen normal milik penderita untuk mengalami mutasi sehingga kedua gen mengalami mutasi. Karena itu gejala dari Sindrom Birt–Hogg–Dubé biasanya baru tampak saat penderita mencapai usia dewasa.[1]
Gejala
Pada kulit
Seseorang dengan sindrom Birt–Hogg–Dubé, menampilkan karakteristik dari fibrofolliculomas di bagian muka.
Sindrom Birt–Hogg–Dubé mempengaruhi kulit, biasanya terutama pada bagian kulit wajah, leher, dan dada bagian atas. Pada kulit akan muncul folikel-fokikel rambut atau yang dikenal dengan nama fibrofolliculomas.[4] Fibrofolliculomas merupakan benjolan-benjolan yang biasanya berwarna putih kusam atau kekuning-kuningan[5] dan bertekstur lunak dan halus.[6] Benjolan-benjolan tersebut biasanya ditemui di sekitar bagian hidung dan/atau daerah luar telinga. Gejala tersebut biasanya sudah muncul saat penderita mencapai usia 20 atau 30-an. Namun, lebih dari 80% penderita baru mengetahui dirinya menderita sindrom Birt–Hogg–Dubé saat usianya mencapai 40-an.[4] Meski begitu, tidak semua orang mengalami gejala benjolan di muka. Beberapa penderita hanya mengalami tumor ginjal atau pneumothroax spontan.[7]
Pada ginjal
Jejak H&E dari jaringan yang berasal dari karsinoma sel ginjal kromofob, jenis kanker yang berhubungan dengan BHD yang paling umum kedua
Penderita sindrom Birt–Hogg–Dubé yang usianya di atas 20 tahun memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker ginjal, kista ginjal, dan tumor di bagian organ dan jaringan lainnya.[4] Tumor ini biasanya muncul di kedua ginjal dan berbagai bagian pada ginjal.[7] Rata-rata penderita BHD yang menderita tumor ginjal adalah sekitar 5,3% dengan sekitar 28 kasus.[8]
Pada paru-paru
Selain fibrofolliculomas dan tumor ginjal, penderita biasanya juga mengalami kista (seperti luka melepuh) di bagian pleura paru-paru atau pada ruang intraparensimal yang menyebabkannya pecah dan menyebabkan pengumpulan udara yang tidak wajar di rongga dada (pneumotoraks) yang dapat mengakibatkan terjadinya kolaps paru-paru.[7][9] Lebih dari 83% pasien penderita sindrom Birt–Hogg–Dubé mengalami kista tersebut meski dampaknya tidak fatal sampai penyakit paru obstruktif kronis atau gagal napas.[4]
Diagnosis
BHD akan dicurigai ketika seorang pasien tumor kulit memiliki gejala yang mirip dengan gejala BHD, terutama jika pasien memiliki anggota keluarga dengan riwayat kista paru-paru, pneumothoraks, atau kanker ginjal. BHD juga akan dicurigai ketika terdapat banyak anggota keluarga yang terkena kanker ginjal pada sebuah keluarga, lebih khususnya jika para penderita mengalami kanker ginjal dengan tipe berbeda atau tipe spesifik yang berhubungan dengan BHD.[1]
Pemastian diagnosis BHD dapat dilakukan melalui 3 cara. Yang pertama yaitu melalui tes genetik dimana genetik penderita akan diperiksa apakah ada perubahan pada struktur kromosom, gen, atau protein.[10] Yang kedua adalah melalui percobaan klinis[2] dan yang ketiga adalah melalui diagnosis perbedaan.[7]
Sindrom Birt–Hogg–Dubé pada binatang
Gen yang mirip dengan FLCN dan penyakit yang menyerupai BHD ditemukan pada anjing, lalat buah, dan tikus. Ditemukan sebuah kasus pada anjing jenis anjing gembala Jerman dimana gen anjing tersebut mengalami mutasi dan muncul gejala yang menyerupai BHD pada manusia yaitu kanker ginjal dan tumor kulit.[11]
Pada lalat buah, adanya BHD disadari ketika ditemukan homolog FLCN yang bernama DBHD pada lalat buah jenis Drosophila melanogaster.[12][6] Penurunan DBDH tersebut diketahui dapat menyebabkan berkurangnya sel sperma jantan atau GSC yang membuktikan bahwa DBDH sangat berpengaruh pada pembentukan sel sperma di testis lalat buat jantan.[13] Dalam jangkauan lebih luas, DBHD mengatur keberadaan GSC dalam paralel JAK/STAT dan jalanan tranduksi-sinyal Dpp yang membuktikan bahwa BHD mengatur tumorigenesis dengan mengendalikan sel-sel pada manusia.[14]
Sementara itu, pada tikus, para ilmuan Jepang menemukan bahwa pada garis keturunan tikus dengan warisan kanker ginjal, ternyata homolog FLCN mereka mengalami mutasi yang menghasilkan potongan protein, meski mereka tidak mengalami gejala kulit dan paru-paru yang terjadi pada manusia.[6]
^Singh SR, Zhen W, Zheng Z, Wang H, Oh SW, Liu W, Zbar B, Schmidt LS, Hou SX. The Drosophila homolog of the human tumor suppressor gene BHD interacts with the JAK-STAT and Dpp signaling pathways in regulating male germline stem cell maintenance. Oncogene. 2006 Sep 28;25(44):5933-41.
^Singh SR, Zhen W, Zheng Z, Wang H, Oh SW, Liu W, Zbar B, Schmidt LS, Hou SX. The Drosophila homolog of the human tumor suppressor gene BHD interacts with the JAK-STAT and Dpp signaling pathways in regulating male germline stem cell maintenance. Oncogene. 2006 Sep 28;25(44):5933-41
Coleman, Jonathan A; Russo, Paul (2009), "Hereditary and familial kidney cancer", Current Opinion in Urology, 19 (5): 478–85, doi:10.1097/MOU.0b013e32832f0d40, PMID19584731
Maher, Eamonn R. (2011), "Genetics of Familial Renal Cancers", Nephron Experimental Nephrology, 118 (1): e21–6, doi:10.1159/000320892, PMID21071978
Menko, Fred H; Van Steensel, Maurice AM; Giraud, Sophie; Friis-Hansen, Lennart; Richard, Stéphane; Ungari, Silvana; Nordenskjöld, Magnus; Hansen, Thomas vO; Solly, John; Maher, Eamonn R; European Bhd, Consortium (2009), "Birt-Hogg-Dubé syndrome: Diagnosis and management", The Lancet Oncology, 10 (12): 1199–206, doi:10.1016/S1470-2045(09)70188-3, PMID19959076
BHD Foundation, National Organization for Rare Disorders, 2013, diarsipkan dari versi asli tanggal 3 November 2013, diakses tanggal 25 July 2013Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
Nickerson, Michael L.; Warren, Michelle B.; Toro, Jorge R.; Matrosova, Vera; Glenn, Gladys; Turner, Maria L.; Duray, Paul; Merino, Maria; Choyke, Peter; et al. (2002), "Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dubé syndrome", Cancer Cell, 2 (2): 157–64, doi:10.1016/S1535-6108(02)00104-6, PMID12204536
Reese, Erin; Sluzevich, Jason; Kluijt, Irma; Teertstra, H. Jelle; De Jong, Daphne; Horenblas, Simon; Ryu, Jay (5 Oktober 2009), "Birt-Hogg-Dubé Syndrome", dalam Riegert-Johnson, Douglas L; Boardman, Lisa A; Hefferon, Timothy; Roberts, Maegan, Cancer Syndromes, Bethesda, MD: National Center for Biotechnology Information, PMID21249760
Riegert-Johnson, DL, "Birt-Hogg-Dube", Familial Cancer Syndromes, NCBI, diakses tanggal 21 Juli 2009
Sudarshan, Sunil; Karam, Jose A.; Brugarolas, James; Thompson, R. Houston; Uzzo, Robert; Rini, Brian; Margulis, Vitaly; Patard, Jean-Jacques; Escudier, Bernard; Linehan, W. Marston (2013), "Metabolism of Kidney Cancer: From the Lab to Clinical Practice", European Urology, 63 (2): 244–51, doi:10.1016/j.eururo.2012.09.054, PMC3709870, PMID23063455
Toro, Jorge R. (9 September 2008), "Birt-Hogg-Dubé Syndrome", dalam Pagon, Roberta A; Adam, Margaret P; Bird, Thomas D; Dolan, Cynthia R; Fong, Chin-To; Smith, Richard JH; Stephens, Karen, GeneReviews, University of Washington, PMID20301695
Toro, J R; Wei, M-H; Glenn, G M; Weinreich, M; Toure, O; Vocke, C; Turner, M; Choyke, P; Merino, M J; et al. (2008), "BHD mutations, clinical and molecular genetic investigations of Birt-Hogg-Dube syndrome: A new series of 50 families and a review of published reports", Journal of Medical Genetics, 45 (6): 321–31, doi:10.1136/jmg.2007.054304, PMC2564862, PMID18234728
Verine, Jérôme; Pluvinage, Amélie; Bousquet, Guilhem; Lehmann-Che, Jacqueline; De Bazelaire, Cédric; Soufir, Nadem; Mongiat-Artus, Pierre (2010), "Hereditary Renal Cancer Syndromes: An Update of a Systematic Review", European Urology, 58 (5): 701–10, doi:10.1016/j.eururo.2010.08.031, PMID20817385
