Pada tahun-tahun awal Daviess County para pastor merayakan Misa di rumah para pemukim. Gereja pertama yang didedikasikan untuk St. Stephen di Owensboro dibangun pada tahun 1839 dan Romo John C. Wathen ditunjuk sebagai pastor pertama paroki tersebut.[1] Seiring dengan berkembangnya kota dan paroki, diperlukan gereja yang lebih besar sehingga gereja kedua dibangun di lokasi yang sama dengan gereja pertama pada tahun 1856. Gereja yang sekarang adalah dibangun di Locust Street antara tahun 1924 dan 1926.
Pada tanggal 9 Desember 1937 Paus Pius XII mendirikan Keuskupan Owensboro.[2] St. Stephen's dipilih sebagai katedral keuskupan baru. Uskup Owensboro yang pertama, Francis Ridgley Cotton, ditahbiskan di Katedral St. Stephen pada tanggal 24 Februari 1938.[1][3]
Sekolah Katolik
Sekolah pertama di Daviess County adalah Akademi St. Francis.[1] Dibuka oleh Sisters of Charity of Nazareth pada tahun 1849. Pada tahun yang sama ketika St. Stephen's menjadi katedral, 1939, sekolah tersebut sekolah paroki pertama dibuka di Jalan Frederica dengan lima kelas. Pada tahun 1951 Sekolah Menengah Katolik Owensboro menggantikan Akademi St. Sekolah St. Stephen yang baru dibuka pada tahun 1962 di Locust Street. Sekolah paroki di Owensboro dikonsolidasikan pada tahun 1989 dan menggunakan gedung di St. Angela Merici untuk sekolah baru. Pada tahun yang sama sebuah prasekolah dibuka di St. Stephen's. Pada tanggal 29 Mei 2017, katedral menjadi tuan rumah pemakaman Nicky Hayden, mantan MOTO GP dan penduduk asli Owensboro yang meninggal di Cesena, Italia, setelah kecelakaan lalu lintas di Rimini saat dia sedang berlatih di atas sepeda.