Katedral pertama dibangun pada tahun 1541 di lokasi Templo de Santa Maria de Gracia saat ini. Gereja primitif ini dibangun dengan bahan batako dan atap jerami. Namun demikian, pada tahun 1548 wilayah tersebut dinyatakan sebagai keuskupan oleh Tahta Suci dan gereja menjadi katedral kota tersebut.
Menara Katedral, dilihat dari sudut barat laut koridor tingkat dua Balai Kota
Pada tanggal 30 Mei 1574, saat Misa, para tetangga melepaskan tembakan ke udara. Beberapa peluru jatuh ke katedral dan memicu kebakaran, menyebabkan kerusakan parah pada bangunan tersebut. Pekerjaan dimulai pada katedral baru yang dirancang oleh arsitek utama Martín Casillas, yang ditugaskan pada tahun 1561 oleh Raja Felipe II, tetapi kemajuannya lambat karena terbatasnya dana. Katedral baru selesai dibangun pada bulan Februari 1618. Akhirnya pada bulan April tahun itu, Sakramen Mahakudus dipindahkan dari gereja lama ke gereja baru; namun, gereja tersebut baru ditahbiskan pada tanggal 12 Oktober 1716.[1] Pada tahun 1818, gempa bumi mengguncang kota, menyebabkan menara dan kubahnya akan runtuh. Menara ini diganti, namun struktur barunya hancur akibat gempa bumi berikutnya pada tahun 1849. Menara baru ini dirancang oleh arsitek Manuel Gómez Ibarra. Konstruksi memakan waktu tiga tahun dan biaya 33.521 peso. Struktur baru ini selesai dibangun pada tahun 1854. Paus Pius XII mengangkat katedral tersebut ke peringkat basilika minor.
Saat ini, katedral terus berada dalam bahaya: rusak akibat gempa bumi pada tahun 1932, 1957, 1979, 1985, 1995 dan 2003. Ancaman saat ini termasuk sedikit kemiringan menara utara dan kerusakan struktural pada kubah.
Katedral ini menampung tubuh mumi Santa Innocencia (seorang gadis muda dari tahun 1700-an yang, menurut legenda, dibunuh oleh ayahnya karena berpindah agama menjadi Katolik),[2] serta jenazah tiga kardinal dan beberapa mantan uskup keuskupan lainnya, dan Fr. Juan Jesús Posadas Ocampo, yang dibunuh pada tahun 1993 di Bandara Internasional Guadalajara.[1]
