Gilsig lahir di Montreal, Quebec, Kanada, putri dari Claire, seorang penulis dan penerjemah, dan Toby Gilsig, seorang insinyur. Dia mulai bekerja pada usia 12. Dia menghadiri sekolah tinggi di Trafalgar School for Girls di pusat kota Montreal. Dia kemudian belajar di American Repertory Theater di Universitas Harvard, dan menghadiri Universitas McGill 1989-1993, lulus dengan gelar Bachelor of Arts dalam bahasa Inggris pada 1993.[3]
Gilsig pertama kali bertemu Bobby Salomon ketika keduanya menjadi siswa SMA di Montreal. Mereka berhubungan dengan Gilsig dan berkomentar bahwa Salomon adalah "cowok keren" dan anggota tim quarterback sepak bola. setelah Salomon, kemudian dengan produser film, pindah ke Hollywood pada 2002, dia dan Gilsig memperbaharui persahabatan mereka dan mulai berkencan lagi.[4] Pasangan ini menikah pada tanggal 1 Januari 2005.[5] Salomon adalah seorang Yahudi dan Gilsig juga adalah seorang Yahudi di sisi ayahnya, pasangan ini melakukan pernikahan Yahudi tradisional.[4] Gilsig dan Salomon memiliki seorang putri, Penelope, lahir pada tanggal 26 September 2006. Gilsig mengajukan gugatan cerai dari Salomon pada tanggal 8 September 2010, dengan alasan perbedaan yang tak terdamaikan. Mereka telah berpisah sejak 2009.[6][7][8]
Dia pindah ke New York City pada 1995 di mana ia muncul dalam beberapa musikal off-Broadway. Meskipun ia telah muncul di beberapa produksi Kanada di akhir 1980-an/awal 1990-an, karier televisinya dimulai pada akhir 1990-an ketika dia tamu-membintangi beberapa serial televisi, termasuk Viper dan Seven Days. Namun, hubungan dia dengan David E. Kelley yang menyebabkan perannya membintangi Boston Public.
Setelah membintangi dua episode serial produksi Kelley The Practice, Gilsig berperan dalam dua episode program Kelley lain, Snoops. Meskipun serial ini dibatalkan sebelum episode Gilsig disiarkan, Kelley menulis bagian dari Lauren Davis dalam Boston Public khusus untuknya. Serial ini tayang perdana pada bulan September 2000 di FOX. Gilsig meninggalkan serial ini setelah akhir musim kedua pada Mei 2002.
Setelah keberangkatannya dari Boston Public, Gilsig bergabung menjadi pemeran Nip/Tuck pada 2003 sebagai Gina Russo, peran dia berlanjut sampai 2008. Pada tahun 2004, ia muncul dalam lima episode NYPD Blue, diikuti oleh empat episode serial FOXPrison Break pada 2005. Pada awal tahun 2006, dia menjadi bintang tamu dalam sebuah episode Law & Order.
Selain kredit yang luas di televisi dan teater, Gilsig juga memiliki beberapa pengalaman dengan film. Dia memiliki peran kecil dalam film tahun 1998 The Horse Whisperer dan memberikan suara berbicara untuk Kayley dalam film animasi Quest for Camelot (Andrea Corr menyanyikan lagu karakter itu), juga dirilis pada tahun 1998. Pada tahun 2004 ia muncul dalam Chicks with Sticks maupun See This Movie. Dia muncul di salah satu peran utama dalam film tahun 2007, Flood.
Pada 2007-2008 ia memiliki peran berulang dalam dua serial televisi. Pada NBC ia memerankan Shelley, saudara perempuan dari Tami Taylor, dalam Friday Night Lights; dan dia berperan sebagai ibu kandung Claire Bennet, Meredith Gordon, dalam Heroes. Gilsig memainkan peran utama Terri Schuester dalam serial Fox, Glee, dari tahun 2009-2011. Pada tahun 2012 karakternya kembali dalam episode "Glee, Actually," dalam mimpi Artie.