Протималярійні засоби

Протималярійні засоби — препарати для лікування і профілактики малярії. За вибірковою або переважаючою дією на різні форми збудника малярії — плазмодія виділяють кілька груп протималярійних засобів. Наприклад, хінін, акрихін, хлорохін та інші знищують шизонтів у крові; хіноцид і примахін вбивають малярійних паразитів у тканинах; бігумаль діє як на еритроцитарні, так і на статеві форми плазмодія тощо. Більшість протималярійних засобів — синтетичні препарати, хінін — алкалоїд хінного дерева.

Хоча протималярійні ліки є на ринку, малярія зберігає загрозу для людей, що живуть в ендемічних областях, де не існує належного доступу до ефективних препаратів. Згідно з даними організації «Лікарі без кордонів», середні витрати на лікування людини, зараженої малярією, у деяких африканських країнах становлять 0,25 — 2,40 доларів США[1].

2015 року китайська хімік та фармацевт Ту Юю отримала Нобелівську премію з фізіології або медицини за відкриття та застосування артемізиніну як препарату для лікування малярії[2][3].

Класифікація

Відповідно до рекомендацій ВООЗ виділяють протималярійні засоби для переривання клінічних проявів малярії, а також для радикального і попереднього лікування хвороби. Усі існуючі препарати ділять на 3 стратегічні (основні) групи:

  1. Гематошизотропні (ті, які чинять згубну дію на еритроцитарні шизонтні форми плазмодіїв): хлорохін, гідроксихлорохін, мефлохін, хінін, хінідин, амодіахін, галофантрін, люмефантрін, хлорпрогуаніл (бігуанід), піронарідін, сульфадоксин + піріметамін, атовахін (атоваквон) + прогуаніл, тетрациклін, доксициклін, кліндаміцин, препарати артемізиніну (артеметр, артезунат, дігідроартемізин, артемотіл).
  2. Гістошизотропні (ті, які вбивають тканинні шизонтні форми плазмодіїв): примахін, тафенохін (тафеноквін), слабкіше — піріметамін, прогуаніл і хлорпрогуаніл. Ці препарати доцільні тільки при вівакс- і овале-малярії, при яких існують брадізоїти в гепатоцитах і можуть виникати пізні прояви.
  3. Гамонтотропні (ті, які знешкоджують гамонти і блокують спорогонію): піріметамін, примахін, хінін, хлорохін, гідрооксихлорохін. Боротьба з гамонтами доцільна при тропічній малярії, тому що саме гамонти цього виду можуть існувати в крові 5-7 діб навіть після закінчення еритроцитарної стадії, тоді як гамонти інших збудників малярії, якщо не потрапили в організм комара, гинуть вже через кілька годин після їхнього утворення.

Лікування малярії на цей час є багатогранною проблемою, яку намагаються вирішити за допомогою різних протималярійних препаратів, яким притаманні різні механізми дії на малярійні плазмодії. Проводяться численні дослідження, спрямовані на пошук нових точок прикладання лікарських засобів і розробку нових препаратів.

За основною мішенню дії на плазмодій та хімічною будовою використовувані на цей час протималярійні препарати належать до різних груп:

  • інгібітори полімеризації гематина в гемозоїн:
  • 4-амінохіноліни: амодіахін, хлорохін, гідроксихлорохін;
  • 8-амінохіноліни: примахін, тафенохін (тафеноквін);
  • 4-метанолхінолони: хінін, хінідин, мефлохін;
  • 9-аміноакрідіни (деривати бензонафтірідіна): піронарідин;
  • бісхіноліни: піперахін (піпераквін);

Препарати групи інгібіторів полімеризації гематина в гемозоїн не дають можливості плазмодію утворити безпечний для себе продукт життєдіяльності, в результаті чого гематин, що накопичується, чинить токсичну дію на паразита і перешкоджає його життєдіяльності в еритроциті[4]. Окремі групи інгібіторів гемозоїну мають додаткові механізми впливу. Так 4-амінохіноліни здатні порушувати редуплікацію ДНК і синтез РНК[5]. Піронарідин пригнічує глютатіонзалежну деградацію гема[6]. Подібний механізм притаманний і піперахіну (піпераквіну)[7].

  • антіфолати:
  • інгібітори дигідрофолатредуктази: піріметамін (діамінопірімідин), прогуаніл, хлорпрогуаніл (бігуанід);
  • сульфаніламіди: сульфадоксин, сульфаметоксипіразін (сульфален);

Серед антифолатів інгібітори дигідрофолатредуктази запобігають біосинтезу пуринів і пірімідинів, тим самим зупиняючи процес реплікації ДНК, поділ плазмодіїв і його розмноження[8]. Сульфаніламіди є специфічними інгібіторами дигідроптероатсинтетази в тетрагідрофолат. Вони є структурними аналогами параамінобензойної кислоти і конкурують з нею, блокуючи перетворення її в дигідрофолієву кислоту[9].

  • терпенлактони (пероксиди):
  • препарати артемізиніну: артеметр, артезунат, дігідроартемізин, артемотіл;

Вони генерують в організмі плазмодіїв вільні радикали, що призводить до швидкої загибелі його[10].

  • інші:
  • гідроксинафтохінони: атовахін (атоваквон);
  • антибіотики тетрациклінової групи: тетрациклін, доксициклін;
  • лінкозаміди: кліндаміцин;
  • фенатренметаноли: люмефантрін, галофантрін.

У цій групі у препаратів різні точки прикладання. Так атовахін (атоваквон) спричинює інгібіцію цитохром-С-оксидази[11]. Тетрацикліни інгібують білкову трансляцію паразита[12]. Кліндаміцин також ймовірно діє на цей механізм, маючи ще додатково дію на апікопласт плазмодія[13]. Фенантренметаноли утворюють цитотоксичні комплекси з феррітопорфіріном IX плазмодіїв, що призводить до швидкого пошкодження мембрани паразита[14]. Ймовірно, їхній вплив пов'язаний з блокадою плазмепсіна лізосом плазмодія[15].

Особливості механізму дії протималярійних препаратів різних хімічних груп детермінують неоднакову їхню ефективність стосовно різних стадій розвитку плазмодіїв. Цим же ймовірно пояснюються відмінності в здатності гематошизотропних препаратів діяти на різні вікові стадії плазмодіїв під час еритроцитарної шизогонії. Так, для сульфаніламідів найбільш характерними є пошкодження тих плазмодіїв, що знаходяться на різних етапах поділу ядра. Хінін діє переважно на форми плазмодіїв віком 30-38 годин. Порушення, які породжують хіміотерапевтичні препарати різних груп, можуть бути виявлені при морфологічному дослідженні плазмодіїв. При дії похідних 4-амінохіноліну цитоплазма шизонтів збирається у вакуолі, блідне, стискається і поступово зникає, ядро піддається ущільненню (пікноз) і деякий час ще зберігається після повного зникнення цитоплазми. Характерним для дії цих препаратів є злипання зерен пігменту в цитоплазмі плазмодія. Пігмент збирається до купок, які витісняються до периферії плазмодія, а потім випадають за межі клітини. Такі купки пігменту часто виявляють і всередині тих лейкоцитів, що фагоцитували вільні плазмодії в кровотоку. Сульфаніламіди чинять руйнування ядер тих зрілих шизонтів, що вступили у період свого поділу, та їхній розпад на безліч грудочок, які яскраво забарвлюються за Романовським—Гімзою. Подібні зміни спричинює й хінін, але вони виявляються у більш молодих форм.

Основні комбінації антималярійних препаратів діляться на фіксовані (наприклад, артеметр + люмефантрін (20/120 мг)), що випускаються в одній лікарській формі (таблетці, капсулі тощо), і нефіксовані (наприклад, хінін + доксициклін), що призначаються у вигляді окремих компонентів. Крім того, ще виділяють комбінації з артемізиніновими похідними і комбінації без артемізинінових похідних.

Загальні дані

Найвідоміші антималярійні препарати
Препарат Англ. назва Профілактика Лікування Примітки
Артеметер/люмефантрин
Артеметер[en]
Люмефантрин		 Artemether-lumefantrine - + комерційна назва Коартем
Артезунат/амодиахін
Артезунат[en]
Амодиахін[en]		 Artesunate-amodiaquine ASAQ, Camoquin, Артізенет/амодіахін
Атоваквон/прогуаніл[en]
Атоваквон		 Atovaquone-proguanil + + комерційна назва Маларон
Хінін Quinine - +
Хлорохін Chloroquine + + після появи резистентності використання обмежене
Котрифазид[en] Cotrifazid + +
Доксициклін Doxycycline + +
Мефлохін Mefloquine + + комерційна назва Ларіам
Прогуаніл Proguanil +[16][17] +[16][17] Хлоргуанід, Хлорогуанід
Примахін[en] Primaquine + -
Сульфадоксин/піріметамін
Сульфадоксин
Піріметамін		 Sulfadoxine-pyrimethamine + + комерційна назва Fansidar

Примітки

  1. ↑ Medecins Sans Frontieres, «What is the Cost and Who Will Pay?[недоступне посилання з квітня 2019]»
  2. ↑ Нобелівська премія з фізіології та медицини — 2015 // Elementy.ru/ — 7/10/2015 [Архівовано 21 травня 2021 у Wayback Machine.](рос.)
  3. ↑ Формулювання Нобелівського комітету «англ. for her discoveries concerning a novel therapy against Malaria». Ту Юю є фахівцем з традиційної китайської медицини, а своє відкриття вона зробили ще під час правління Мао Цзе Дуна
  4. ↑ Hempelmann E. (2007). «Hemozoin biocrystallization in Plasmodium falciparum and the antimalarial activity of crystallization inhibitors». Parasitol Res 100 (4): 671–6. (англ.)
  5. ↑ Pussard E, Verdier F. «Antimalarial 4−aminoquinolines: mode of action and pharmacokinetics». Fundam Clin Pharmacol. 1994; 8(1):1−17. (англ.)
  6. ↑ Simon L Croft, Stephan Duparc, Sarah J Arbe−Barnes, J C Craft, Chang−Sik Shin, Lawrence Fleckenstein, Isabelle Borghini−Fuhrer and Han−Jong Rim «Review of pyronaridine anti−malarial properties and product characteristics». Malaria Journal 2012, 11:270. (англ.)
  7. ↑ Davis TM, Hung TY, Sim IK, Karunajeewa HA, Ilett KF (2005). «Piperaquine: a resurgent antimalarial drug». Drugs 65 (1): 75–87. (англ.)
  8. ↑ Cowman AF, Lew AM (November 1989). «Antifolate drug selection results in duplication and rearrangement of chromosome 7 in Plasmodium chabaudi». Mol. Cell. Biol. 9 (11): 5182–8. (англ.)
  9. ↑ Jeffrey D. Chulay, William M. Watkins, and David G. Sixsmith «Synergistic Antimalarial Activity of Pyrimethamine and Sulfadoxine against Plasmodium falciparum In Vitro». Am J Trop Med Hyg May 1984 33:325−330. (англ.)
  10. ↑ «Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs» [Архівовано 6 жовтня 2015 у Wayback Machine.]. Education in Chemistry. July 2006. (англ.)
  11. ↑ Aaron L. Baggish and David R. Hill «Antiparasitic Agent Atovaquone». Antimicrob Agents Chemother. 2002 May; 46(5): 1163—1173. (англ.)
  12. ↑ Mehta, Akul (2011−05−27). «Mechanism of Action of Tetracyclines». Pharmaxchange.info. Retrieved 2012−06−07. (англ.)
  13. ↑ Lell B, Kremsner PG (2002). «Clindamycin as an Antimalarial Drug: Review of Clinical Trials». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (8): 2315–20. (англ.)
  14. ↑ de Villiers KA, Marques HM, Egan TJ (2008). «The crystal structure of halofantrine−ferriprotoporphyrin IX and the mechanism of action of arylmethanol antimalarials». J. Inorg. Chem. 102 (8): 1660–7. (англ.)
  15. ↑ Friedman R, Caflisch A. «Discovery of plasmepsin inhibitors by fragment−based docking and consensus scoring». ChemMedChem. 2009 Aug;4(8):1317−26. (англ.)
  16. ↑ а б ((World Health Organization)) (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (ред.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. с. 199, 203. ISBN 9789241547659.
  17. ↑ а б Atovaquone and Proguanil Hydrochloride. The American Society of Health-System Pharmacists. Архів оригіналу за 20 грудня 2016. Процитовано 8 грудня 2016.

Джерела

Література

  • Сучасні підходи до лікування різних видів малярії з урахуванням засад доказової інфектології. А. С. Сидорчук, В. Д. Москалюк // Клінічна та експериментальна патологія. 2020. Т.19, № 3 (73).- С.202-207. DOI: https://doi.org/10.24061/1727-4338.XIX.3.73.2020.28 (англ.)
  • Фармацевтична хімія : [арх. 11 березня 2021] : підручник / ред. П. О. Безуглий. — Вінниця : Нова Книга, 2008. — С. 33,296,367-372,413-418. — 560 с. — ISBN 978-966-382-113-9.
  • Фармакологія: підручник / І. В. Нековаль, Т. В. Казанюк. — 4-е вид., виправл. — К.: ВСВ «Медицина», 2011.— 520 с. ISBN 978-617-505-147-4 (С.?)
  • Протималярійні лікарські засоби: хінін та його аналоги за фармакологія ною дією: Навч-метод. посібник / С. І. Коваленко, О. В. Кривошей, О. Ю. Воскобойнік, Г. Г. Берест, А. К. Білий. — Запоріжжя: Вид-во ЗДМУ, 2014. — 322 с. Ел.джерело [Архівовано 29 жовтня 2019 у Wayback Machine.]