ЗІС-6 стала 3-вісним продовженням моделі ЗІС-5, яка, у свою чергу, була другою за кількість випущених примірників вантажівок в СРСР у 1930—1940-ві роки.
Прототипом тривісного «ЗІСа» на початку 30-х вважають АМО-3-НАТІ, створений на базі двовісної вантажівки АМО-3, тому і передсерійна тривісна вантажівка спочатку позначалася як АМО-6, але в серію автомобіль пішов слідом за ЗІС-5 вже як ЗІС-6.
На прототипі були випробувані два варіанти провідних мостів на балансирній підвісці: з конічною і черв'ячною парами.
Для серійного виробництва була обрана черв'ячна пара через її компактність, але згодом з'ясувалося, що такий тип передачі складний у виробництві та експлуатації.
Трансмісія була доповнена 2-ступінчастим редуктором. Для випуску ЗІС-6 в ході 2-ї реконструкції «ЗІСа» довелося створювати додаткові виробничі потужності.
На відміну від ЗІС-5, машина була забезпечена черв'ячними головними передачами, двоступінчастим демультиплікатором із заднім ходом у трансмісії, вакуумним підсилювачем у механічному приводі гальм.
Запалювання у двох варіантах — батарейне або від магнето.
З урахуванням специфіки експлуатації місткість бензобака була збільшена до 105 л, а місткість двох акумуляторів — до 210 А-год.