Інгібітори тирозинкінази

Кристалічна структура інгібітора тирозинкінази ІІ покоління нілотиніба (червоний) у комплексі з ферментом Abl (синій). Нілотиніб застосовується в лікуванні хронічного мієлоцитарного лейкозу — злоякісної пухлини системи кровотворення.

Інгібітори тирозинкінази (також Інгібітори протеїнтирозинкінази) — група лікарських засобів, які інгібують ферменти тирозинкінази. Тирозинкінази є ферментами, що відповідають за активацію великої кількості білків у каскаді сигнальної трансдукції. Ці білки активуються додаванням до них фосфатної групи (фосфорилюванням), і саме цей процес пригнічують інгібітори тирозинкінази. Інгібітори тирозинкінази зазвичай застосовуються для лікування різних форм злоякісних пухлин, зокрема вони значно покращують прогноз у лікуванні хронічного мієлоцитарного лейкозу. Іноді їх називають «тифостінами» (англ. tyrphostins), що є скороченням англійських слів «tyrosine phosphorylation inhibitor», за їх влучною назвою в журнальній публікації в 1988 році[1], в якій уперше описані сполуки, що інгібують каталітичну активність рецептора епідермального фактора росту.

Опубліковані в 1988 році результати досліджень стали першим описом досліджень властивостей низькомолекулярних інгібіторів фосфорилювання тирозину; проте ці сполуки не впливали на протеїнкінази, які інгібують фосфорилювання серину або треоніну, та відрізняються від рецепторів EGFR та інсулінового рецептора. У подальших дослідженнях синтезовані сполуки, які мали здатність інгібувати не лише EGFR, а й інші рецептори, зокрема HER2.[2][3]

Історія дослідження та синтезу інгібіторів тирозинкінази

Численні дослідження, метою яких став синтез різних інгібіторів тирозинкінази, призвели до появи низки нових лікарських препаратів, які є ефективними в лікуванні різних видів лейкозів та злоякісних пухлин інших локалізацій.[4][5] Першим із цих препаратів став іматиніб, який у клінічних дослідженнях був ефективним у лікуванні хронічного мієлоцитарного лейкозу[6], пізніше синтезовані гефітиніб і ерлотиніб, які відносяться до інгібіторів EGFR. Результатом ранніх досліджень інгібіторів тирозинкінази став також синтез сунітинібу, який є інгібітором PDGF, VEGF та FGF.[7]

Механізм дії

Інгібітори тирозинкінази володіють чотирма різними механізмами дії на ферменти: вони конкурентно інгібують зв'язування з білками аденозину трифосфату, що спричинює гальмування фосфорилювання та інгібування активності великої кількості білків у каскаді сигнальної трансдукції; окрім того, вони діють на алостеричний центр ферменту, змінюючи конфігурацію його молекули, що спричинює зниження його активності.[8] Встановлено, що інгібітори тирозинкінази порушують зв'язок тирозинкінази із молекулярним шапероном Cdc37-Hsp90, від якої залежить її стабільність у клітині, а також здатність її до убіквітилювання та деградації.[9] Теоретично препарати. які впливають на сигнальну трансдукцію, можуть застосовуватися й для лікування непухлинних проліферативних захворювань, а також для лікування запальних захворювань.[10]

Примітки

1. Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1988). Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors. Science. 242 (4880): 933—935. Bibcode:1988Sci...242..933Y. doi:10.1126/science.3263702. PMID 3263702. (англ.)
2. Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A (1991). Tyrphostins. 2. Heterocyclic and alpha-substituted benzylidenemalononitrile tyrphostins as potent inhibitors of EGF receptor and ErbB2/neu tyrosine kinases. J Med Chem. 34 (6): 1896—907. doi:10.1021/jm00110a022. PMID 1676428. (англ.)
3. Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1993). Selective inhibition of the epidermal growth factor and HER2/neu receptors by tyrphostins. J Biol Chem. 268 (15): 11134—42. PMID 8098709. (англ.)
4. Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993). Tyrphostin-induced inhibition of p210bcr-abl tyrosine kinase activity induces K562 to differentiate. Blood. 82 (12): 3524–9. PMID 7505115. (англ.)
5. Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukaemia by a Jak-2 inhibitor. Nature. 379 (6566): 645—8. Bibcode:1996Natur.379..645M. doi:10.1038/379645a0. PMID 8628398. (англ.)
6. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (1996). Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med. 2 (5): 561—6. doi:10.1038/nm0596-561. PMID 8616716. (англ.)
7. Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth KP, Shawver LK (1996). Flk-1 as a target for tumor growth inhibition. Cancer Res. 56 (15): 3540—5. PMID 8758924. (англ.)
8. Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A (1994). Kinetics of inhibition by tyrphostins of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and analysis by a new computer program. Mol. Pharmacol. 45 (4): 673—83. PMID 8183246. (англ.)
9. Polier та ін. (2013). ATP-competitive inhibitors block protein kinase recruitment to the Hsp90-Cdc37 system. Nture Chem Biol. 9 (5): 307—312. doi:10.1038/nchembio.1212. PMID 23502424. (англ.)
10. Levitzki A, Mishani E (2006). Tyrphostins and other tyrosine kinase inhibitors. Annu Rev Biochem. 75: 93—109. doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657. PMID 16756486. (англ.)