Mikael Appelgren kom till elitlaget IFK Skövde från sin moderklubb GF Kroppskultur 2009. Efter tre säsonger i IFK Skövde bytte han klubb till tyska ligalaget MT Melsungen.[4] Där stannade han också i tre säsonger innan han bytte till Rhein-Neckar Löwen[5] inför säsongen 2015/2016. I den tyska storklubben vann han Handball Bundesliga första säsongen i klubben.[6] Det var första gången klubben vann ligan. Även 2017 vann han tyska ligan med Rhein-Neckar Löwen.
Mikael Appelgren gjorde 35 landskamper för svenska U21-landslaget när han spelade för IFK Skövde. Debut i A-landslaget gjorde han 2011 i en EM-kvalmatch mot Israel.[7] Först avancerade han till att bli ordinarie reserv bakom Mattias Andersson. Han blev uttagen till VM 2017 i Frankrike tillsammans med Andreas Palicka[8] sedan Mattias Andersson slutat i landslaget. Efter säsongen 2016/2017 erhöll Appelgren Svenska Handbollförbundets prestigefulla utmärkelse Årets handbollsspelare i Sverige. Vid EM 2018 i Kroatien tog Appelgren silvermedalj med Sveriges landslag. Senare samma år blev det guldmedalj i tyska cupen, DHB-Pokal, med Rhein-Neckar Löwen då cupen avgjordes under Final Four i Hamburg. Han blev säsongen 2017/2018 korad till Årets målvakt i Handball-Bundesliga.
I slutet av säsongen 2019/20 opererade Appelgren ett finger på grund av skada.[9] I oktober 2020 meddelade klubblaget Rhein-Neckar Löwen att Appelgren genomgått en operation på grund av en senskada i axeln han fått under träning.[10] I december 2020 opererade han även ett broskskadat knä.[11] Han blev därmed borta från handbollen under hela säsongen 2020/21. Han hoppades på att kunna göra comeback i klubblaget i slutet av säsongen, och ville satsa på en plats i OS 2020 i Tokyo som hölls sommaren 2021.[12] Han var dock inte helt återställd till dess, och det blev inget matchspel i klubblaget eller OS-deltagande. Det visade sig i augusti 2021 att ännu en operation behövdes på knäet.[13] I Mars 2022 var han med i matchtruppen igen.[14]
Han blev uttagen till landslaget igen till VM 2023.[15] Han gjorde comeback i landslaget 9 januari 2023 i en träningsmatch mot Serbien inför mästerskapet.[16]