McDuffie utexaminerades 1813 från South Carolina College (numera University of South Carolina). Han studerade sedan juridik och inledde 1814 sin karriär som advokat.[2] Han gick med i demokrat-republikanerna. Han blev invald i representanthuset i kongressvalet 1820. Han utkämpade dueller år 1822 och fick bestående hälsoproblem på grund av skador som han fick i sammanhanget. Han var anhängare av Andrew Jackson efter att partiet år 1824 splittrades och han gick senare med i demokraterna.