Перед стартом чемпионата СССР, в команде произошли изменения. Константин Бесков пригласил: Швецова, Крестененко, Сочнова, Сафроненко. В ЦСКА ушёл Вагиз Хидиятуллин, в «Локомотив» Георгий Ярцев, также стан красно-белых покинули ещё ряд игроков. В стартовавшем чемпионате страны спартаковцы не смогли составить достойную конкуренцию киевскому «Динамо». Как и в прошлом году красно-белые завоевали серебряные медали чемпионата страны.
Весной 1981 года «Спартак» вышел в финал Кубка СССР, в котором их ждало противостояние с ростовским СКА. «Спартак» на протяжении всего матча атаковал, не были реализованы многие моменты у ворот ростовчан, Мирзоян не забил пенальти. А в одной из редких контратак армейцы сумели забить гол, который оказался победным. «Спартак», имея подавляющее преимущество над соперником, не сумел выиграть Кубок страны.
Выйдя осенью 1980 года в весеннюю стадию кубка европейских чемпионов, спартаковцы в марте 1981 года продолжили борьбу в этом самом престижном турнире европейского клубного футбола. Их соперником в 1/4 финала был мадридский
«Реал». Первый матч, проходивший в Тбилиси, завершился нулевой ничьей. В ответном матче, проходившем в Мадриде на Сантьяго Бернабеу, до 70-й минуты на табло также горели нули, но затем спартаковцы пропустили два безответных мяча и выбыли из дальнейшей борьбы.
Осенью «Спартак» вновь вышел на европейскую арену. Как серебряный призёр чемпионата СССР 1980 года он начал выступления в Кубке УЕФА. Первым соперником был бельгийский «Брюгге», у которого москвичи выиграли оба матча с одинаковым счётом 3:1 (в первом матче, состоявшемся в Москве, у «Спартака» два мяча забил Швецов и один Гаврилов; во второй игре, состоявшейся в Бельгии, отличились Родионов, Шавло и всё тот же Гаврилов). В 1/16 финала, против немецкого «Кайзерслаутерна» в Москве спартаковцы одержали победу 2:1 (мячи забили Родионов и Гаврилов), однако в ФРГ были повержены со счётом 0:4 и завершили свою европейскую кампанию в том сезоне.
↑При замене вратаря во время матча, для каждого игрока «сухой» матч считается отдельно, но для команды идет как один. В скобках указано количество неполных «сухих» матчей.