Родился 9 июля 1955 года в городе Сентрал (штат Южная Каролина).
В 1981 году получил степень доктора юриспруденции в Школе права Университета Южной Каролины.
Большая часть его активной службы в течение его промежутка военной службы произошла с 1982 по 1988 год, когда он служил с корпусом генерального адвоката судьи в ВВС Соединенных Штатов, в качестве адвоката защиты, а затем с главным прокурором ВВС в Европе, которые базировались в Западной Германии. Позже вся его служба в резерве ВВС проходила параллельно с его карьерой в Конгрессе.
Занимался частной адвокатской практикой до того, как в 1993 году был избран на один срок в Палату представителей Южной Каролины. В 1995 году был избран на первый из четырёх сроков в Палату Представителей США, представляя 3-й округ Конгресса Южной Каролины с 1995 по 2003 год.
В 2002 году выиграл выборы в Сенат США в Южной Каролине после того, как республиканец Стром Термонд, проработавший в Сенате 8 сроков, объявил о своей отставке. Он был переизбран на второй срок в 2008 году и на третий срок в 2014 году.
Будучи полковником запаса ВВС США, был известен в Сенате США своей пропагандой усиления национальной обороны и проведения агрессивной интервенционистской внешней политики[2]. Он также известен своей готовностью быть двухпартийным и работать с демократами по таким вопросам, как реформа финансирования кампаний, запрет на пытки водой, иммиграционная реформа и кандидаты на должность судей[3][4][5][6][7][8]. Он критиковал движение чаепития, выступая за более инклюзивную Республиканскую партию[7][9][10][11][12][13].
Проводил президентскую кампанию в период с июня по декабрь 2015 года, выбыв до начала республиканских праймериз 2016 года[14][15]. Он был откровенным критиком кандидатуры республиканца Дональда Трампа в 2016 году и неоднократно заявлял, что не поддерживает Трампа[16]; в частности, он не согласился с комментариями Трампа о своём близком друге, сенаторе Джоне Маккейне[17].
С марта 2017 года изменил свою позицию в отношении Трампа и стал верным союзником президента, часто выступая с публичными заявлениями в его защиту. Его обращение застало обе стороны врасплох и вызвало большое внимание средств массовой информации[17][18].
Был известен критикой внешней политики президента Барака Обамы, в частности, на Ближнем Востоке[19].
В 2010 году призывал к превентивным ударам по Ирану с целью «нейтрализации иранского режима»[19].
В августе 2011 года выступил соавтором резолюции сената № 175, осуждавшей действия России в Грузии в 2008 году. Резолюция была принята единогласно[19].
Призывал к активизации противодействия России на мировой арене:
После Бенгази, Сирии, Египта — всего того, во что ввязывался Обама, — Путин пришёл к выводу, что тот — слабый и нерешительный лидер. Думаю, что Путин считает Обаму болтуном, не способным на поступки. И если мы в ближайшее время не нажмём в ответ, дальше будет ещё хуже.
14 ноября 2019 года наложил вето на резолюцию Палаты представителей США о признании геноцида армян в Османской империи[21].
4 марта 2022 года, после начала вторжения России на Украину, призывал граждан РФ «англ.Take this guy out», что в переводе означает: «убрать этого парня» (то есть президента РФ В. В. Путина)[22]. Посольство РФ в США потребовало официальных объяснений и решительного осуждения его высказываний, назвав данный призыв «преступным»[23].
Кандидат в президенты
18 мая 2015 года сообщил каналу CBS о намерении выставить свою кандидатуру на президентских выборах 2016 года. Официальное заявление сделал 1 июня[24].
Уголовное преследование в РФ
29 мая 2023 года МВД России объявило в розыск Линдси Грэма. Соответствующая карточка появилась в базе данных ведомства. В ней говорится, что сенатора разыскивают по статье УК[25]. Возможной причиной для этого послужила смонтированная[26][27] видеозапись встречи с Президентом Украины, во время которой сенатор якобы говорил об «инвестициях в смерть русских»[26][28].
20 февраля 2024 года Росфинмониторинг внёс Линдси Грэма в перечень «террористов и экстремистов»[27][29].
2016 — Орден князя Ярослава Мудрого III степени (27 декабря 2016 года, Украина) — за значительный личный вклад в развитие украинско-американского экономического и военного сотрудничества, отстаивание государственного суверенитета и территориальной целостности Украины[31][32].
2023 — Орден князя Ярослава Мудрого II степени (4 сентября 2023 года, Украина) — за весомый личный вклад в укрепление межгосударственного сотрудничества, поддержку государственного суверенитета и территориальной целостности Украины, популяризацию Украинского государства в мире[33].