Hornish começou a competir na IndyCar Series em 2000 para PDM Racing. Em 2001 foi para a Panther Racing vencendo três provas e foi campeão. Em 2002 venceu cinco provas e o campeonato e em 2003 venceu 3 provas. Na temporada de 2004 foi para a Penske e ganharia mais 8 corridas, incluindo as 500 Milhas de Indianápolis de 2006 e o campeonato de 2006. No momento da sua partida da categoria após o temporada de 2007, Hornish tinha o recorde de mais vitórias na categoria, com 19 vitórias.
Hornish começou a competir na NASCAR para o Team Penske no ano de 2006 e começou a disputar o Sprint Cup Series em 2007 e começou a competir na Sprint Cup em tempo integral em 2008. Em 2009, teve 8 top ten. Hornish retornou para a NASCAR Nationwide Series em 2011 para uma temporada part-time(não foi em tempo integral) e ganhou em Phoenix International Raceway. Hornish começou a competir em tempo integral na NASCAR em 2012 e terminou em quarto em pontos. Durante a Sprint Cup de 2012 Hornish substituiu A.J. Allmendinger, que estava impossibilitado de correr no momento, e pegaria um top five. Na Nationwide Series de 2013, Hornish ganhou uma corrida e teria 16 top 5 e 24 top 10 para terminar em segundo nos pontos. Hornish competiria apenas em uma temporada em part-time para Joe Gibbs Racing em oito corridas. Hornish ganhou uma corrida e terminou quatro vezes no top five.