Joan nasceu em Nova Iorque filha de um comediante do teatro Vaudeville e uma atriz, tinha um irmão e uma irmã, a também atriz Gloria Blondell. Na infância a família vivia viajando devido as turnês de seu pai, até que na adolescência se estabeleceram em Dallas.
Em 1926 Blondell ganhou o concurso de Miss Dallas e ficou em quarto lugar no Miss América. A partir dai começou a trabalhar e a fazer faculdade. Em 1927 voltou a Nova Iorque para se juntar a uma companhia de teatro, onde fez sua primeira atuação na Broadway.
Em 1930 fez sua estréia no cinema no filme Penny Arcade. Nessa mesma época assinou contrato com a Warner, onde fez pequenas aparições em vários filmes. Em 1931 entrou para a "WAMPAS Baby Stars", conseguindo assim papéis de maior destaque, tornando-se uma das queridinhas do público e mais rentáveis atrizes da década de 30.
Em 1939 deixou a Warner, após mais de cinquenta filmes em quase um década de carreira. A partir da década de 40, continuou trabalhando regularmente no cinema e na TV. Em 1951 foi indicada ao prêmio Oscar de Melhor Atriz (coadjuvante/secundária) pelo filme The Blue Veil.
No início da carreira Jack Warner queria que ela mudasse seu nome para "Inez Holmes", mas ela recusou.
Apareceu em mais filmes da Warner Brothers do que qualquer outra atriz.
Seu terceiro casamento foi marcado por escândalos, pois ela acusou o marido de tentar joga-lá pela janela do apartamento, segurando-a pelos tornozelos, além de ter perdido muito dinheiro no jogo. Também houve o boato de que a atriz havia sido trocada por Elizabeth Taylor, o que não era verdade.