W zespole Vélez Sársfield Otamendi zadebiutował 10 maja 2008 roku w meczu z Rosario Central, wchodząc w 84. minucie meczu z ławki rezerwowych[1]. Jego zespół wygrał w tym samym roku rozgrywki Clausury i Apertury. 18 października 2008 po raz pierwszy zagrał w całym spotkaniu, był to mecz z Arsenal Sarandí[1]. Łącznie w całym sezonie 2008/2009 rozegrał 18 meczów[2]. Vélez Sársfield wygrało także rozgrywki Clausury i zostało mistrzem Argentyny. 29 sierpnia 2009 w spotkaniu z Arsenal Sarandí Otamendi strzelił pierwszą bramkę w zawodowej karierze[1].
Latem 2010 został zawodnikiem portugalskiego FC Porto. W lutym 2014 roku podpisał pięcioletni kontrakt z hiszpańską Valencią[3], skąd został do końca sezonu 2013/14 wypożyczony do brazylijskiego Atlético Mineiro.