Rafael Moneo studeerde in 1961 af aan de Escuela Técnica Superior de Arquitectura de Madrid (ETSAM), de architectuurafdeling van de Polytechnische Universiteit van Madrid. Van 1958 tot 1961, nog tijdens zijn studie, werkte hij voor het architectenbureau van Francisco Javier Sáenz de Oíza in Madrid. Na zijn afstuderen werkte hij voor de Deense architect Jørn Utzon, de ontwerper van het Sydney Opera House. Sinds 1973 runt hij zijn eigen architectenbureau in Madrid. Daarnaast geeft/gaf hij les aan verschillende universiteiten en hogescholen in Europa en de Verenigde Staten.