Ranaldo begon zijn carrière als gitarist in het orkest van Glenn Branca. Hier leert hij zijn latere bandleden Thurston Moore en Kim Gordon kennen. In 1981 speelt hij korte tijd in de Nasmak-afsplitsing + Instruments van zangeres Truus de Groot die naar New York verhuisd was. De band maakt één ep genaamd Februari-April.[1]
In 1987 verschijnt zijn eerste soloalbum, From Here to Inifinity. Een lp die aan een zijde gelockte tracks bevat, dat wil zeggen dat na elk nummer de plaat blijft hangen in een eindspoor en de naald handmatig verder geplaatst moet worden voor de volgende track. Aan de andere zijde van de lp treft men geen muziek aan maar een gesneden afbeelding van een slang, gemaakt door de Amerikaanse kunstenaar Savage Pencil. Deze zijde kan dus vanzelfsprekend niet worden afgeluisterd. Het album is uitverkocht en een veel gezocht collector's item.
In 1997 geeft hij een boek uit over zijn verblijf in Marokko. Uit eerbetoon vernoemd naar het laatste, onvoltooide werk van Robert Smithson geeft hij in 2000 het soloalbum Amarillo Ramp uit. Eerder gaf hij in 1994 ook al de ep Broken Circle/Spiral Hill uit, vernoemd naar een ander werk van Smithson.
Naast zijn activiteiten als gitarist van Sonic Youth en Text of Light heeft Ranaldo ook diverse projecten met onder andere Leah Singer (filmmaakster en grafica). Leah Singer maakt haar films beeld per beeld, met behulp van een fototoestel; ze zijn bestemd voor twee 16mm-projectoren, die de regisseuse live aanpast en manipuleert, zoals een dj met zijn platen doet. Boven deze beelden weerklinken de muziek en teksten van Lee Ranaldo. Het koppel Singer-Ranaldo leeft in New York en werkt sinds jaar en dag samen rond uiteenlopende projecten (films, installaties, boeken).