PAK1

PAK1
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1F3M, 1YHW, 1ZSG, 2HY8, 2QME, 3DVP, 3FXZ, 3FY0, 3Q4Z, 3Q52, 3Q53, 4DAW, 4EQC, 4O0R, 4O0T, 4P90, 4ZJI, 4ZJJ, 4ZY4, 4ZY5, 4ZY6, 4ZLO, 5DFP, 5DEY, 5IME

識別子
記号PAK1, PAKalpha, p21 (RAC1) activated kinase 1, IDDMSSD
外部IDOMIM: 602590 MGI: 1339975 HomoloGene: 1936 GeneCards: PAK1
遺伝子の位置 (ヒト)
11番染色体 (ヒト)
染色体11番染色体 (ヒト)[1]
11番染色体 (ヒト)
PAK1遺伝子の位置
PAK1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点77,321,707 bp[1]
終点77,474,635 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
7番染色体 (マウス)
染色体7番染色体 (マウス)[2]
7番染色体 (マウス)
PAK1遺伝子の位置
PAK1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点97,437,748 bp[2]
終点97,561,588 bp[2]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• ATP binding
• collagen binding
• 血漿タンパク結合
• キナーゼ活性
• 触媒活性
• ヌクレオチド結合
• トランスフェラーゼ活性
• protein serine/threonine kinase activity
• protein kinase activity
• identical protein binding
• プロテインキナーゼ結合
細胞の構成要素• cell projection
• ruffle membrane
• 膜
• filamentous actin
• cell-cell junction
• 細胞結合
• 焦点接着
• 細胞質
• 介在板
• 樹状突起
• 細胞膜
• Z discdkac
• 神経繊維
• 核膜
• ruffle
• 細胞質基質
• 膜状仮足
• 高分子複合体
• マイクロフィラメント
• 核質
• 細胞核
• 染色体
生物学的プロセス• positive regulation of protein phosphorylation
• cellular response to insulin stimulus
• negative regulation of cell proliferation involved in contact inhibition
• 低酸素症への反応
• エキソサイトーシス
• positive regulation of JUN kinase activity
• MAPK cascade
• regulation of actin cytoskeleton organization
• positive regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway
• branching morphogenesis of an epithelial tube
• ephrin receptor signaling pathway
• positive regulation of stress fiber assembly
• T cell costimulation
• 傷の治癒
• positive regulation of cell migration
• アポトーシス
• Fc-gamma receptor signaling pathway involved in phagocytosis
• Fc-epsilon receptor signaling pathway
• リン酸化
• 代謝
• stimulatory C-type lectin receptor signaling pathway
• 有機物への反応
• T cell receptor signaling pathway
• neuron projection morphogenesis
• positive regulation of cell population proliferation
• 自己リン酸化
• actin cytoskeleton reorganization
• タンパク質リン酸化
• Rho protein signal transduction
• regulation of mitotic cell cycle
• positive regulation of fibroblast migration
• 小脳発生
• establishment of cell polarity
• positive regulation of microtubule polymerization
• activation of protein kinase activity
• positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation
• regulation of apoptotic process
• positive regulation of axon extension
• hepatocyte growth factor receptor signaling pathway
• regulation of axonogenesis
• negative regulation of cell growth involved in cardiac muscle cell development
• positive regulation of protein targeting to membrane
• positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation
• positive regulation of vascular associated smooth muscle cell migration
• シグナル伝達
• stress-activated protein kinase signaling cascade
• regulation of MAPK cascade
• positive regulation of insulin receptor signaling pathway
• cellular response to DNA damage stimulus
• 遊走
• クロマチンリモデリング
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

5058

18479

Ensembl

ENSG00000149269

ENSMUSG00000030774

UniProt

Q13153,H0YCG5

O88643

RefSeq
(mRNA)

NM_001128620
NM_002576

NM_011035
NM_001357362
NM_001357363
NM_001357364
NM_001357365

RefSeq
(タンパク質)
NP_001122092
NP_002567
NP_001363197
NP_001363198
NP_001363199

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NP_001363201
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NP_001363212
NP_001363213
NP_001363214
NP_001363215
NP_001363216
NP_001363217
NP_001363218
NP_001363219
NP_001363220
NP_001363221
NP_001363222
NP_001363223
NP_001363224
NP_001363230
NP_001363231
NP_001363232
NP_001363233
NP_001363234

n/a

場所
(UCSC)		Chr 11: 77.32 – 77.47 MbChr 11: 97.44 – 97.56 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

PAK1（p21 (RAC1) activated kinase 1）は、ヒトではPAK1遺伝子にコードされる酵素である[5][6]。

PAK1はセリン/スレオニンキナーゼのPAKファミリーの6種類のメンバーのうちの1つである。PAKファミリーは進化的に保存されており[7]、大きくグループI（PAK1、PAK2（英語版）、PAK3（英語版））とグループII（PAK4（英語版）、PAK6（英語版）、PAK5/7（英語版））に分類される[8][9]。PAK1は細胞質と核の特定の領域に明確な局在パターンを示す[10]。PAK1は細胞骨格のリモデリングや遺伝子発現を調節し、さまざまな表現型をもたらすシグナルを伝達する。また、方向性のある運動や、浸潤、転移、増殖、細胞周期の進行、血管新生など広範囲の細胞過程に影響を与える[10][11]。PAK1シグナル依存的な細胞機能は生理的過程と疾患過程の双方を調節しており、ヒトのがんでは全体的にPAK1の過剰発現や過剰刺激が広くみられる[10][12][13]。

発見

PAK1は1994年にラットの脳からRhoファミリーGTPアーゼのエフェクターとして発見された[8]。ヒトのPAK1は好中球の細胞質基質画分におけるRac1またはCdc42（英語版）のGTP依存的相互作用パートナーとして同定され、そのcDNAは1995年にヒト胎盤ライブラリからクローニングされた[9]。

機能

PAKタンパク質は、RhoファミリーGTPアーゼを細胞骨格再編成や核内シグナル伝達へ関連づける重要なエフェクターである。PAKタンパク質はp21（Rac1）によって活性化されるセリン/スレオニンキナーゼのファミリーであり、PAk1、PAK2、PAK3、PAK4などが含まれる。これらのタンパク質は低分子量GTPアーゼであるCdc42やRac1の標的となり、広範囲の生物学的活性への関与が示唆されている。PAK1は細胞の運動性や形態を調節する。PAK1遺伝子には選択的スプライシングによるバリアントがいくつか発見されている[14]。

PAK1活性の刺激に伴って、生命の基礎をなす一連の細胞過程が引き起こされる。PAK1はノードとなるシグナル伝達分子であり、細胞表面のタンパク質や上流の活性化因子によって開始された多数のシグナルを集束し、特定の表現型へと変換する。生化学的レベルでは、こうした活性はPAK1のエフェクター基質に対するリン酸化によって調節されており、それによって細胞の表現型へとつながる生化学的カスケードが開始される。さらに、PAK1の作用はその足場タンパク質としての作用の影響も受ける。PAK1によって調節される細胞過程には、アクチンや微小管フィラメントのダイナミクス、細胞周期の進行の重要な過程、細胞の運動性や浸潤、酸化還元反応やエネルギー代謝、細胞の生存、血管新生、DNA修復、ホルモン感受性、遺伝子発現などが含まれる。発がん[7]、ウイルスの病原性[15][16]、心血管系の調節不全[17]、神経疾患[18]といった病的過程にもPAK1シグナルの機能的関与が示唆されている。

遺伝子とスプライシングバリアント

ヒトのPAK1遺伝子は全長153 kbで23個のエクソンから構成され、そのうち6つのエクソンは5' UTRであり、17個のエクソンがタンパク質をコードする。6つのエクソンの選択的スプライシングにより、308塩基から3.7 kbまでの長さの20種類の転写産物が産生されるが、そのうちオープンリーディングフレームが存在するのは12種類のみであり、10種類のタンパク質と2種類のペプチドがコードされていると予測されている。残りの8種類の転写産物は、308塩基から863塩基の長さのノンコーディングRNAである。ヒトのPAK1とは異なり、マウスのPak1遺伝子からは5種類の転写産物が産生され、そのうち508塩基から3.0 kbの長さの3種類の転写産物にタンパク質がコードされ、約900塩基の長さの2種類はノンコーディングRNAである[19]。

タンパク質ドメイン

PAKファミリーのタンパク質のコアドメインには、C末端領域のキナーゼドメイン、p21結合ドメイン（PBD）、そしてグループIのPAKには自己阻害ドメイン（AID）が含まれる。グループIのPAKは不活性な閉じたホモ二量体コンフォメーションで存在し、一方の分子のAIDは他の分子のキナーゼドメインに結合しており、GTP依存的または非依存的に活性化される[13]。

活性化と阻害

PAK1には自己阻害ドメインが存在し、キナーゼドメインの触媒活性を抑制している。PAK1の活性化因子はこの自己阻害を緩和し、キナーゼの活性化につながるコンフォメーション変化と自己リン酸化を開始させる。

IPA-3（1,1′-disulfanediyldinaphthalen-2-ol）はPAK1の低分子アロステリック阻害剤である。既に活性化されたPAK1はIPA-3に対して抵抗性を示す。生細胞での阻害による影響は、PAKがPDGF刺激によるERKの活性化に重要な役割を果たしていることを支持している[20]。PAK1の調節ドメインに対するIPA-3の可逆的な共有結合は、GTPアーゼに対するドッキングとその後の活性化状態への切り替えを防ぐ[21]。

前立腺がんにおけるPAK1のノックダウンは遊走能の低下、MMP9の分泌の減少、TGF-βの発現の増加と関係しており、この場合には成長阻害効果を示す。しかしながらIPA-3はその薬物動態や、スルフヒドリル部分の継続的な還元による細胞内での望まない酸化還元効果のため、臨床的開発には不向きなものとなっている[21]。

上流の活性化因子

PAK1の活性は、上流の多数の活性化因子やシグナルによって刺激される。EGF[22]、ヘレグリンβ1[23]、VEGF[24]、塩基性線維芽細胞増殖因子[25]、血小板由来成長因子[26]、エストロゲン[27]、リゾホスファチジン酸[28]、ホスホイノシチド[29]、ETK（英語版）[30]、AKT[31]、JAK2（英語版）[32]、ERK[33]、CK2[34]、RAC3（英語版）[35]、CXCL1[36]、BCAR3（英語版）[37]、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（英語版）GPCR[38]、ArgBP2γ（英語版）[39]、B型肝炎ウイルスXタンパク質[40]、STRADA（英語版）[41]、RhoJ（英語版）[42]、Klotho（英語版）[43]、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼV（英語版）[44]、B-Raf[45]、CKIP-1（英語版）[46]、フィラミンA（英語版）[47]が挙げられる。

下流のエフェクター

PAK1の機能は、下流のエフェクター基質に対するリン酸化、足場タンパク質としての活性、異なる細胞内ドメインへの再分布、ゲノム上の標的の直接的または間接的な発現刺激または抑制、またはこうした機構の全てによって調節されている。がん細胞における代表的なPAK1のエフェクターの標的には次のようなものがある。スタスミン-セリン16番残基（S16）[48]、マーリン（英語版）-S518[49]、ビメンチン-S25-S38-S50-S65-S72[50]、ヒストンH3-S10[51]、フィラミンA-S2152[47]、エストロゲン受容体α-S305[52]、STAT5A（英語版）-S779[53]、CTBP1（英語版）-S158[54]、RAF1-S338[55]、ARPC1B（英語版）-T21[56]、DLC1（英語版）-S88[57]、PGM1（英語版）-T466[58]、SHARP（英語版）-S3486-T3568[59]、TBCB（英語版）-S65-S128[60]、Snail（英語版）-S246[61]、VE-カドヘリン（英語版）-S665[62]、PCBP1（英語版）-T60-S246[63]、ILK1-T173-S246[64]、ESE-1（英語版）-S207[65]、EBP1（英語版）-T261[66]、NRIF3（英語版）-S28[67]、SRC3Δ4-T56-S659-S676[68]、β-カテニン-S675[69]、BAD-S111[70]-S112-S136[71]、MEK1-S298[72][73]、CRKII（英語版）-S41[74]、MORC2（英語版）-S739[75][76]、パキシリン（英語版）-S258[15]-S273[77]。

ゲノム上の標的

PAK1またはPAK1依存的なシグナルは、ゲノム上の標的の発現を調節する[7]。発現調節の標的としては、VEGF[24]、サイクリンD1[78]、PFKM（英語版）[79]、NFAT[79]、サイクリンB1[80]、組織因子[81]、TFPI（英語版）[81]、MMP9[82]、フィブロネクチン[83]などがある。

相互作用

PAK1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000149269 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030774 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Human Ste20 homologue hPAK1 links GTPases to the JNK MAP kinase pathway”. Current Biology 6 (5): 598–605. (May 1996). doi:10.1016/S0960-9822(02)00546-8. PMID 8805275. 
  6. ^ “Detailed map of a region commonly amplified at 11q13-->q14 in human breast carcinoma”. Cytogenetics and Cell Genetics 79 (1–2): 125–31. (Apr 1998). doi:10.1159/000134699. PMID 9533029. 
  7. ^ a b c “PAK thread from amoeba to mammals”. Journal of Cellular Biochemistry 107 (4): 579–85. (July 2009). doi:10.1002/jcb.22159. PMC 2718766. PMID 19350548. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2718766/. 
  8. ^ a b “A brain serine/threonine protein kinase activated by Cdc42 and Rac1”. Nature 367 (6458): 40–6. (January 1994). Bibcode: 1994Natur.367...40M. doi:10.1038/367040a0. PMID 8107774. 
  9. ^ a b “A novel serine kinase activated by rac1/CDC42Hs-dependent autophosphorylation is related to PAK65 and STE20”. The EMBO Journal 14 (9): 1970–8. (May 1995). doi:10.1002/j.1460-2075.1995.tb07189.x. PMC 398296. PMID 7744004. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC398296/. 
  10. ^ a b c “P21-activated kinases in human cancer”. Cancer and Metastasis Reviews 22 (4): 385–93. (December 2003). doi:10.1023/a:1023729130497. PMID 12884913. 
  11. ^ “p21-activated kinases in cancer”. Nature Reviews. Cancer 6 (6): 459–71. (June 2006). doi:10.1038/nrc1892. PMID 16723992. 
  12. ^ “PAK signalling during the development and progression of cancer”. Nature Reviews. Cancer 14 (1): 13–25. (January 2014). doi:10.1038/nrc3645. PMC 4115244. PMID 24505617. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4115244/. 
  13. ^ a b PAKs in Human Cancer Progression: From Inception to Cancer Therapeutic to Future Oncobiology. 130. (2016). 137–209. doi:10.1016/bs.acr.2016.01.002. ISBN 9780128047897. PMID 27037753 
  14. ^ “Entrez Gene: PAK1 p21/Cdc42/Rac1-activated kinase 1 (STE20 homolog, yeast)”. 2022年11月26日閲覧。
  15. ^ a b “HIV Nef, paxillin, and Pak1/2 regulate activation and secretion of TACE/ADAM10 proteases”. Molecular Cell 49 (4): 668–79. (February 2013). doi:10.1016/j.molcel.2012.12.004. PMID 23317503. 
  16. ^ “An emerging role for p21-activated kinases (Paks) in viral infections”. Trends in Cell Biology 20 (3): 160–9. (March 2010). doi:10.1016/j.tcb.2009.12.005. PMC 6489496. PMID 20071173. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6489496/. 
  17. ^ “PAK1 is a novel cardiac protective signaling molecule”. Frontiers of Medicine 8 (4): 399–403. (December 2014). doi:10.1007/s11684-014-0380-9. PMID 25416031. 
  18. ^ “PAK in Alzheimer disease, Huntington disease and X-linked mental retardation”. Cellular Logistics 2 (2): 117–125. (April 2012). doi:10.4161/cl.21602. PMC 3490962. PMID 23162743. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3490962/. 
  19. ^ Kumar, Rakesh; Sanawar, Rahul; Li, Xiaodong; Li, Feng (2017-03-20). “Structure, biochemistry, and biology of PAK kinases”. Gene 605: 20–31. doi:10.1016/j.gene.2016.12.014. ISSN 1879-0038. PMC 5250584. PMID 28007610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28007610. 
  20. ^ “An isoform-selective, small-molecule inhibitor targets the autoregulatory mechanism of p21-activated kinase”. Chemistry & Biology 15 (4): 322–31. (April 2008). doi:10.1016/j.chembiol.2008.03.005. PMC 4353635. PMID 18420139. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4353635/. 
  21. ^ a b “P21 activated kinase-1 (Pak1) promotes prostate tumor growth and microinvasion via inhibition of transforming growth factor β expression and enhanced matrix metalloproteinase 9 secretion” (英語). The Journal of Biological Chemistry 288 (5): 3025–35. (February 2013). doi:10.1074/jbc.M112.424770. PMC 3561527. PMID 23258534. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3561527/. 
  22. ^ “The adaptor protein Nck links receptor tyrosine kinases with the serine-threonine kinase Pak1”. The Journal of Biological Chemistry 271 (35): 20997–1000. (August 1996). doi:10.1074/jbc.271.35.20997. PMID 8798379. 
  23. ^ “Heregulin regulates cytoskeletal reorganization and cell migration through the p21-activated kinase-1 via phosphatidylinositol-3 kinase”. The Journal of Biological Chemistry 273 (43): 28238–46. (October 1998). doi:10.1074/jbc.273.43.28238. PMID 9774445. 
  24. ^ a b “Vascular endothelial growth factor up-regulation via p21-activated kinase-1 signaling regulates heregulin-beta1-mediated angiogenesis”. The Journal of Biological Chemistry 275 (50): 39451–7. (December 2000). doi:10.1074/jbc.M006150200. PMID 10967114. 
  25. ^ “Basic fibroblast growth factor-induced translocation of p21-activated kinase to the membrane is independent of phospholipase C-gamma1 in the differentiation of PC12 cells”. Experimental & Molecular Medicine 34 (2): 172–6. (May 2002). doi:10.1038/emm.2002.25. PMID 12085993. 
  26. ^ “Platelet-derived growth factor requires epidermal growth factor receptor to activate p21-activated kinase family kinases”. The Journal of Biological Chemistry 276 (29): 26741–4. (July 2001). doi:10.1074/jbc.C100229200. PMID 11356824. 
  27. ^ “Estrogen regulation of Pak1 and FKHR pathways in breast cancer cells”. FEBS Letters 535 (1–3): 6–10. (January 2003). doi:10.1016/s0014-5793(02)03846-2. PMID 12560069. 
  28. ^ “Activation of p21-activated kinase 1 is required for lysophosphatidic acid-induced focal adhesion kinase phosphorylation and cell motility in human melanoma A2058 cells”. European Journal of Biochemistry 271 (8): 1557–65. (April 2004). doi:10.1111/j.1432-1033.2004.04066.x. PMID 15066181. 
  29. ^ “Phosphoinositides are essential coactivators for p21-activated kinase 1”. Molecular Cell 40 (3): 493–500. (November 2010). doi:10.1016/j.molcel.2010.10.015. PMC 3026281. PMID 21070974. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3026281/. 
  30. ^ Bagheri-Yarmand, R.; Mandal, M.; Taludker, A. H.; Wang, R. A.; Vadlamudi, R. K.; Kung, H. J.; Kumar, R. (2001-08-03). “Etk/Bmx tyrosine kinase activates Pak1 and regulates tumorigenicity of breast cancer cells”. The Journal of Biological Chemistry 276 (31): 29403–29409. doi:10.1074/jbc.M103129200. ISSN 0021-9258. PMID 11382770. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11382770. 
  31. ^ “Akt phosphorylation of serine 21 on Pak1 modulates Nck binding and cell migration”. Molecular and Cellular Biology 23 (22): 8058–69. (November 2003). doi:10.1128/mcb.23.22.8058-8069.2003. PMC 262366. PMID 14585966. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC262366/. 
  32. ^ “JAK2 tyrosine kinase phosphorylates PAK1 and regulates PAK1 activity and functions”. The Journal of Biological Chemistry 282 (42): 30985–96. (October 2007). doi:10.1074/jbc.M701794200. PMID 17726028. 
  33. ^ “ERK activation of p21 activated kinase-1 (Pak1) is critical for medulloblastoma cell migration”. Clinical & Experimental Metastasis 27 (7): 481–91. (October 2010). doi:10.1007/s10585-010-9337-9. PMC 2954413. PMID 20526801. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2954413/. 
  34. ^ “Protein kinase CK2 phosphorylates and activates p21-activated kinase 1”. Molecular Biology of the Cell 24 (18): 2990–9. (September 2013). doi:10.1091/mbc.E13-04-0204. PMC 3771959. PMID 23885116. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3771959/. 
  35. ^ “Endogenous, hyperactive Rac3 controls proliferation of breast cancer cells by a p21-activated kinase-dependent pathway”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (1): 185–9. (January 2000). Bibcode: 2000PNAS...97..185M. doi:10.1073/pnas.97.1.185. PMC 26637. PMID 10618392. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26637/. 
  36. ^ “Cell surface heparan sulfate participates in CXCL1-induced signaling”. Biochemistry 42 (4): 1071–7. (February 2003). doi:10.1021/bi026425a. PMC 2667446. PMID 12549928. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2667446/. 
  37. ^ “AND-34/BCAR3, a GDP exchange factor whose overexpression confers antiestrogen resistance, activates Rac, PAK1, and the cyclin D1 promoter”. Cancer Research 63 (20): 6802–8. (October 2003). PMID 14583477. 
  38. ^ “Activation of p21-activated kinase 1-nuclear factor kappaB signaling by Kaposi's sarcoma-associated herpes virus G protein-coupled receptor during cellular transformation”. Cancer Research 63 (24): 8837–47. (December 2003). PMID 14695200. 
  39. ^ “ArgBP2gamma interacts with Akt and p21-activated kinase-1 and promotes cell survival”. The Journal of Biological Chemistry 280 (22): 21483–90. (June 2005). doi:10.1074/jbc.M500097200. PMID 15784622. 
  40. ^ “Hepatitis B virus X protein confers resistance of hepatoma cells to anoikis by up-regulating and activating p21-activated kinase 1”. Gastroenterology 143 (1): 199–212.e4. (July 2012). doi:10.1053/j.gastro.2012.03.053. PMID 22484303. 
  41. ^ “STE20-related kinase adaptor protein α (STRADα) regulates cell polarity and invasion through PAK1 signaling in LKB1-null cells”. The Journal of Biological Chemistry 287 (22): 18758–68. (May 2012). doi:10.1074/jbc.M111.316422. PMC 3365778. PMID 22493453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3365778/. 
  42. ^ “RhoJ regulates melanoma chemoresistance by suppressing pathways that sense DNA damage”. Cancer Research 72 (21): 5516–28. (November 2012). doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-0775. PMC 3548429. PMID 22971344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3548429/. 
  43. ^ “Klotho endows hepatoma cells with resistance to anoikis via VEGFR2/PAK1 activation in hepatocellular carcinoma”. PLOS ONE 8 (3): e58413. (2013). Bibcode: 2013PLoSO...858413C. doi:10.1371/journal.pone.0058413. PMC 3596390. PMID 23516476. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3596390/. 
  44. ^ “N-acetylglucosaminyltransferase V confers hepatoma cells with resistance to anoikis through EGFR/PAK1 activation”. Glycobiology 23 (9): 1097–109. (September 2013). doi:10.1093/glycob/cwt049. PMID 23811795. 
  45. ^ “BRAF activates and physically interacts with PAK to regulate cell motility”. Endocrine-Related Cancer 21 (6): 865–77. (2014). doi:10.1530/ERC-14-0424. PMC 4487662. PMID 25228413. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4487662/. 
  46. ^ “The Role of the Pleckstrin Homology Domain-containing Protein CKIP-1 in Activation of p21-activated Kinase 1 (PAK1)”. The Journal of Biological Chemistry 290 (34): 21076–85. (August 2015). doi:10.1074/jbc.M115.675124. PMC 4543665. PMID 26160174. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4543665/. 
  47. ^ a b “Filamin is essential in actin cytoskeletal assembly mediated by p21-activated kinase 1”. Nature Cell Biology 4 (9): 681–90. (September 2002). doi:10.1038/ncb838. PMID 12198493. 
  48. ^ “Rac/Cdc42 and p65PAK regulate the microtubule-destabilizing protein stathmin through phosphorylation at serine 16”. The Journal of Biological Chemistry 276 (3): 1677–80. (January 2001). doi:10.1074/jbc.C000635200. PMID 11058583. 
  49. ^ “p21-activated kinase links Rac/Cdc42 signaling to merlin”. The Journal of Biological Chemistry 277 (2): 883–6. (January 2002). doi:10.1074/jbc.C100553200. PMID 11719502. 
  50. ^ “Phosphorylation and reorganization of vimentin by p21-activated kinase (PAK)”. Genes to Cells 7 (2): 91–7. (February 2002). doi:10.1046/j.1356-9597.2001.00504.x. PMID 11895474. 
  51. ^ “p21-activated kinase 1 interacts with and phosphorylates histone H3 in breast cancer cells”. EMBO Reports 3 (8): 767–73. (August 2002). doi:10.1093/embo-reports/kvf157. PMC 1084211. PMID 12151336. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1084211/. 
  52. ^ “P21-activated kinase-1 phosphorylates and transactivates estrogen receptor-alpha and promotes hyperplasia in mammary epithelium”. The EMBO Journal 21 (20): 5437–47. (October 2002). doi:10.1093/emboj/cdf543. PMC 129075. PMID 12374744. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC129075/. 
  53. ^ “Essential functions of p21-activated kinase 1 in morphogenesis and differentiation of mammary glands”. The Journal of Cell Biology 161 (3): 583–92. (May 2003). doi:10.1083/jcb.200212066. PMC 2172951. PMID 12732616. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2172951/. 
  54. ^ “Functional inactivation of a transcriptional corepressor by a signaling kinase”. Nature Structural Biology 10 (8): 622–8. (August 2003). doi:10.1038/nsb957. PMID 12872159. 
  55. ^ “The generation of diversity and pattern in animal development”. Cell 68 (2): 185–99. (January 1992). doi:10.1016/0092-8674(92)90465-o. PMID 1733498. 
  56. ^ “p41-Arc subunit of human Arp2/3 complex is a p21-activated kinase-1-interacting substrate”. EMBO Reports 5 (2): 154–60. (February 2004). doi:10.1038/sj.embor.7400079. PMC 1298990. PMID 14749719. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1298990/. 
  57. ^ Vadlamudi, Ratna K.; Bagheri-Yarmand, Rozita; Yang, Zhibo; Balasenthil, Seetharaman; Nguyen, Diep; Sahin, Aysegul A.; den Hollander, Petra; Kumar, Rakesh (2004-06). “Dynein light chain 1, a p21-activated kinase 1-interacting substrate, promotes cancerous phenotypes”. Cancer Cell 5 (6): 575–585. doi:10.1016/j.ccr.2004.05.022. ISSN 1535-6108. PMID 15193260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15193260. 
  58. ^ “Regulation of phosphoglucomutase 1 phosphorylation and activity by a signaling kinase”. Oncogene 23 (49): 8118–27. (October 2004). doi:10.1038/sj.onc.1207969. PMID 15378030. 
  59. ^ “An essential role of Pak1 phosphorylation of SHARP in Notch signaling”. Oncogene 24 (28): 4591–6. (June 2005). doi:10.1038/sj.onc.1208672. PMID 15824732. 
  60. ^ “p21-activated kinase 1 regulates microtubule dynamics by phosphorylating tubulin cofactor B”. Molecular and Cellular Biology 25 (9): 3726–36. (May 2005). doi:10.1128/MCB.25.9.3726-3736.2005. PMC 1084301. PMID 15831477. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1084301/. 
  61. ^ “Pak1 phosphorylation of snail, a master regulator of epithelial-to-mesenchyme transition, modulates snail's subcellular localization and functions”. Cancer Research 65 (8): 3179–84. (April 2005). doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-3480. PMID 15833848. 
  62. ^ “VEGF controls endothelial-cell permeability by promoting the beta-arrestin-dependent endocytosis of VE-cadherin”. Nature Cell Biology 8 (11): 1223–34. (November 2006). doi:10.1038/ncb1486. PMID 17060906. 
  63. ^ “Signaling-dependent and coordinated regulation of transcription, splicing, and translation resides in a single coregulator, PCBP1”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (14): 5866–71. (April 2007). Bibcode: 2007PNAS..104.5866M. doi:10.1073/pnas.0701065104. PMC 1851583. PMID 17389360. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1851583/. 
  64. ^ “Phosphorylation-dependent regulation of nuclear localization and functions of integrin-linked kinase”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (16): 6782–7. (April 2007). Bibcode: 2007PNAS..104.6782A. doi:10.1073/pnas.0701999104. PMC 1871862. PMID 17420447. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1871862/. 
  65. ^ “Phosphorylation-dependent regulation of stability and transforming potential of ETS transcriptional factor ESE-1 by p21-activated kinase 1”. The Journal of Biological Chemistry 282 (27): 19820–30. (July 2007). doi:10.1074/jbc.M702309200. PMID 17491012. 
  66. ^ “Phosphorylation of the ErbB3 binding protein Ebp1 by p21-activated kinase 1 in breast cancer cells”. British Journal of Cancer 98 (6): 1132–40. (March 2008). doi:10.1038/sj.bjc.6604261. PMC 2275482. PMID 18283314. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2275482/. 
  67. ^ “Serine 28 phosphorylation of NRIF3 confers its co-activator function for estrogen receptor-alpha transactivation”. Oncogene 27 (39): 5233–42. (September 2008). doi:10.1038/onc.2008.151. PMC 3621709. PMID 18521086. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3621709/. 
  68. ^ “SRC-3Delta4 mediates the interaction of EGFR with FAK to promote cell migration”. Molecular Cell 37 (3): 321–32. (February 2010). doi:10.1016/j.molcel.2010.01.004. PMC 2824333. PMID 20159552. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2824333/. 
  69. ^ “A Rac1/PAK1 cascade controls β-catenin activation in colon cancer cells”. Oncogene 31 (8): 1001–12. (February 2012). doi:10.1038/onc.2011.294. PMID 21822311. 
  70. ^ “p21-Activated kinase 1 (Pak1) phosphorylates BAD directly at serine 111 in vitro and indirectly through Raf-1 at serine 112”. PLOS ONE 6 (11): e27637. (2011). Bibcode: 2011PLoSO...627637Y. doi:10.1371/journal.pone.0027637. PMC 3214075. PMID 22096607. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3214075/. 
  71. ^ “p21-activated kinase 1 phosphorylates the death agonist bad and protects cells from apoptosis”. Molecular and Cellular Biology 20 (2): 453–61. (January 2000). doi:10.1128/mcb.20.2.453-461.2000. PMC 85099. PMID 10611223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC85099/. 
  72. ^ “PAK1 is a breast cancer oncogene that coordinately activates MAPK and MET signaling”. Oncogene 31 (29): 3397–408. (July 2012). doi:10.1038/onc.2011.515. PMC 3291810. PMID 22105362. https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/10612552/3291810.pdf?sequence=1. 
  73. ^ “PAK1 phosphorylation of MEK1 regulates fibronectin-stimulated MAPK activation”. The Journal of Cell Biology 162 (2): 281–91. (July 2003). doi:10.1083/jcb.200212141. PMC 2172784. PMID 12876277. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2172784/. 
  74. ^ “PAK1 kinase promotes cell motility and invasiveness through CRK-II serine phosphorylation in non-small cell lung cancer cells”. PLOS ONE 7 (7): e42012. (2012). Bibcode: 2012PLoSO...742012R. doi:10.1371/journal.pone.0042012. PMC 3407072. PMID 22848689. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3407072/. 
  75. ^ “MORC2 signaling integrates phosphorylation-dependent, ATPase-coupled chromatin remodeling during the DNA damage response”. Cell Reports 2 (6): 1657–69. (December 2012). doi:10.1016/j.celrep.2012.11.018. PMC 3554793. PMID 23260667. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3554793/. 
  76. ^ “PAK1-mediated MORC2 phosphorylation promotes gastric tumorigenesis”. Oncotarget 6 (12): 9877–86. (2015). doi:10.18632/oncotarget.3185. PMC 4496403. PMID 25888627. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4496403/. 
  77. ^ “Paxillin phosphorylation at Ser273 localizes a GIT1-PIX-PAK complex and regulates adhesion and protrusion dynamics”. The Journal of Cell Biology 173 (4): 587–9. (May 2006). doi:10.1083/jcb.200509075. PMC 2063867. PMID 16717130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2063867/. 
  78. ^ “p21-activated kinase-1 signaling mediates cyclin D1 expression in mammary epithelial and cancer cells”. The Journal of Biological Chemistry 279 (2): 1422–8. (January 2004). doi:10.1074/jbc.M309937200. PMID 14530270. 
  79. ^ a b “Nuclear localization and chromatin targets of p21-activated kinase 1”. The Journal of Biological Chemistry 280 (18): 18130–7. (May 2005). doi:10.1074/jbc.M412607200. PMID 15749698. 
  80. ^ “Downregulation of p21-activated kinase-1 inhibits the growth of gastric cancer cells involving cyclin B1”. International Journal of Cancer 125 (11): 2511–9. (December 2009). doi:10.1002/ijc.24588. PMID 19610058. 
  81. ^ a b “p21-activated kinase-1 signaling regulates transcription of tissue factor and tissue factor pathway inhibitor”. The Journal of Biological Chemistry 287 (47): 39291–302. (November 2012). doi:10.1074/jbc.M112.404061. PMC 3501013. PMID 23038262. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3501013/. 
  82. ^ “P21 activated kinase-1 (Pak1) promotes prostate tumor growth and microinvasion via inhibition of transforming growth factor β expression and enhanced matrix metalloproteinase 9 secretion”. The Journal of Biological Chemistry 288 (5): 3025–35. (February 2013). doi:10.1074/jbc.M112.424770. PMC 3561527. PMID 23258534. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3561527/. 
  83. ^ “Transcriptional regulation of fibronectin by p21-activated kinase-1 modulates pancreatic tumorigenesis”. Oncogene 34 (4): 455–64. (January 2015). doi:10.1038/onc.2013.576. PMID 24561527. 
  84. ^ “p21-activated kinase 1 phosphorylates and regulates 14-3-3 binding to GEF-H1, a microtubule-localized Rho exchange factor”. The Journal of Biological Chemistry 279 (18): 18392–400. (April 2004). doi:10.1074/jbc.M400084200. PMID 14970201. 
  85. ^ “p41-Arc subunit of human Arp2/3 complex is a p21-activated kinase-1-interacting substrate”. EMBO Reports 5 (2): 154–60. (February 2004). doi:10.1038/sj.embor.7400079. PMC 1298990. PMID 14749719. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1298990/. 
  86. ^ “Etk/Bmx tyrosine kinase activates Pak1 and regulates tumorigenicity of breast cancer cells”. The Journal of Biological Chemistry 276 (31): 29403–9. (August 2001). doi:10.1074/jbc.M103129200. PMID 11382770. 
  87. ^ “Interaction between active Pak1 and Raf-1 is necessary for phosphorylation and activation of Raf-1”. The Journal of Biological Chemistry 277 (6): 4395–405. (February 2002). doi:10.1074/jbc.M110000200. PMID 11733498. 
  88. ^ a b “ArhGAP15, a novel human RacGAP protein with GTPase binding property”. FEBS Letters 539 (1–3): 131–7. (March 2003). doi:10.1016/s0014-5793(03)00213-8. PMID 12650940. 
  89. ^ a b “Interaction of Rac1 with GTPase-activating proteins and putative effectors. A comparison with Cdc42 and RhoA”. The Journal of Biological Chemistry 273 (15): 8776–82. (April 1998). doi:10.1074/jbc.273.15.8776. PMID 9535855. 
  90. ^ “Phosphorylation of Pak1 by the p35/Cdk5 kinase affects neuronal morphology”. The Journal of Biological Chemistry 276 (52): 49043–52. (December 2001). doi:10.1074/jbc.M105599200. PMID 11604394. 
  91. ^ “Dynein light chain 1, a p21-activated kinase 1-interacting substrate, promotes cancerous phenotypes”. Cancer Cell 5 (6): 575–85. (June 2004). doi:10.1016/j.ccr.2004.05.022. PMID 15193260. 
  92. ^ “Activation of LIM-kinase by Pak1 couples Rac/Cdc42 GTPase signalling to actin cytoskeletal dynamics”. Nature Cell Biology 1 (5): 253–9. (September 1999). doi:10.1038/12963. PMID 10559936. 
  93. ^ “A PAK1-PIX-PKL complex is activated by the T-cell receptor independent of Nck, Slp-76 and LAT”. The EMBO Journal 20 (3): 457–65. (February 2001). doi:10.1093/emboj/20.3.457. PMC 133476. PMID 11157752. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC133476/. 
  94. ^ “Identification of Grb4/Nckbeta, a src homology 2 and 3 domain-containing adapter protein having similar binding and biological properties to Nck”. The Journal of Biological Chemistry 274 (9): 5542–9. (February 1999). doi:10.1074/jbc.274.9.5542. PMID 10026169. 
  95. ^ “Interaction of the Nck adapter protein with p21-activated kinase (PAK1)”. The Journal of Biological Chemistry 271 (42): 25746–9. (October 1996). doi:10.1074/jbc.271.42.25746. PMID 8824201. 
  96. ^ “Regulation of the p21-activated kinase (PAK) by a human Gbeta -like WD-repeat protein, hPIP1”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (11): 6174–9. (May 2001). Bibcode: 2001PNAS...98.6174X. doi:10.1073/pnas.101137298. PMC 33441. PMID 11371639. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC33441/. 
  97. ^ “RhoG activates Rac1 by direct interaction with the Dock180-binding protein Elmo”. Nature 424 (6947): 461–4. (July 2003). Bibcode: 2003Natur.424..461K. doi:10.1038/nature01817. PMID 12879077. 

外部リンク