FAK

PTK2
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 4Q9S, 1K04, 1K05, 1MP8, 1OW6, 1OW7, 1OW8, 2ETM, 2IJM, 3B71, 3BZ3, 3PXK, 3S9O, 4EBV, 4EBW, 4GU6, 4GU9, 4I4E, 4I4F, 4K8A, 4K9Y, 4KAB, 4KAO, 4NY0
識別子
記号	PTK2, FADK, FAK, FAK1, FRNK, PPP1R71, p125FAK, pp125FAK, protein tyrosine kinase 2, Fak, Focal adhesion kinase, Dmel_CG10023, FAK65D, ptk2, DFAK, Fak56, DFak56, Dmel\CG10023, pFAK, CT28129, CG10023, Fak56D, DmFAK
外部ID	OMIM: 600758 MGI: 95481 HomoloGene: 7314 GeneCards: PTK2
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 2番染色体 (ヒト) バンド データ無し 開始点 19,430,659 bp 終点 19,437,259 bp
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 15番染色体 (マウス)[1] バンド データ無し 開始点 73,205,102 bp[1] 終点 73,423,280 bp[1]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • SH2 domain binding • キナーゼ活性 • 受容体結合 • ATP binding • protein kinase activity • JUN kinase binding • non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity • トランスフェラーゼ活性 • 血漿タンパク結合 • プロテインキナーゼ結合 • ヌクレオチド結合 • actin binding • protein tyrosine kinase activity • protein phosphatase binding 細胞の構成要素 • 細胞質 • 細胞質基質 • 膜 • 焦点接着 • extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane • 微小管形成中心 • 細胞骨格 • 細胞核 • 張力線維 • apical plasma membrane • 膜状仮足 • 細胞膜 • 細胞皮質 • 細胞結合 • 樹状突起スパイン • 接着結合 生物学的プロセス • regulation of protein phosphorylation • positive regulation of protein phosphorylation • regulation of cell adhesion mediated by integrin • 胎座 • 脈管形成 • タンパク質リン酸化 • vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway • growth hormone receptor signaling pathway • 血管発生 • regulation of osteoblast differentiation • 血管新生 • transforming growth factor beta receptor signaling pathway • cellular response to transforming growth factor beta stimulus • positive regulation of protein kinase B signaling • Fc-gamma receptor signaling pathway involved in phagocytosis • cell motility • regulation of GTPase activity • signal complex assembly • regulation of epithelial cell migration • negative regulation of axonogenesis • regulation of endothelial cell migration • establishment of cell polarity • regulation of focal adhesion assembly • リン酸化 • netrin-activated signaling pathway • negative regulation of synapse assembly • extracellular matrix organization • negative regulation of apoptotic process • neuron migration • positive regulation of ubiquitin-dependent protein catabolic process • regulation of cell shape • integrin-mediated signaling pathway • regulation of substrate adhesion-dependent cell spreading • negative regulation of organ growth • microtubule cytoskeleton organization • negative regulation of anoikis • positive regulation of protein kinase activity • negative regulation of cell-cell adhesion • positive regulation of cell migration • ephrin receptor signaling pathway • heart morphogenesis • MAPK cascade • 軸索誘導 • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase activity • 多細胞個体の発生 • regulation of cell population proliferation • positive regulation of cell population proliferation • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling • regulation of cytoskeleton organization • endothelial cell migration • central nervous system neuron axonogenesis • 自然免疫 • peptidyl-tyrosine phosphorylation • epidermal growth factor receptor signaling pathway • 自己リン酸化 • nuclear migration • negative regulation of autophagy • positive regulation of cardiac muscle hypertrophy • peptidyl-tyrosine autophosphorylation • 細胞分化 • regulation of cell adhesion 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	5747、37233 5747、37233	14083
Ensembl	ENSG00000169398 FBgn0020440	ENSMUSG00000022607
UniProt	Q05397	P34152
RefSeq (mRNA)	NM_001199649 NM_005607 NM_153831 NM_001316342 NM_001144246 NM_001144247 NM_001169736 NM_079069 NM_166352 NM_166353	NM_001130409 NM_007982 NM_001358045 NM_001358046
RefSeq (タンパク質)	NP_001186578 NP_001303271 NP_005598 NP_722560 NP_001339623 NP_001339624 NP_001339625 NP_001339626 NP_001339627 NP_001339628 NP_001339629 NP_001339630 NP_001339631 NP_001339632 NP_001339633 NP_001339634 NP_001339635 NP_001339636 NP_001339637 NP_001339638 NP_001339639 NP_001339640 NP_001339641 NP_001339642 NP_001339643 NP_001339644 NP_001339645 NP_001339646 NP_001339647 NP_001339648 NP_001339649 NP_001339650 NP_001339651 NP_001339652 NP_001339653 NP_001339654 NP_001339655 NP_001339656 NP_001339657 NP_001339658 NP_001339659 NP_001339660 NP_001339661 NP_001339662 NP_001339663 NP_001339664 NP_001339665 NP_001339666 NP_001339667 NP_001339668 NP_001339669 NP_001339670 NP_001339671 NP_001339672 NP_001339673 NP_001339674 NP_001339675 NP_001339676 NP_001339677 NP_001339678 NP_001339679 NP_001339680 NP_001339681	NP_032008 NP_001344974 NP_001344975
場所 (UCSC)	Chr 2: 19.43 – 19.44 Mb	Chr 2: 73.21 – 73.42 Mb
PubMed検索	[2]	[3]
ウィキデータ
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FAK（focal adhesion kinase、フォーカルアドヒージョンキナーゼ、焦点接着キナーゼ、接着斑キナーゼ）またはPTK2（protein tyrosine kinase 2）は、ヒトではPTK2遺伝子によってコードされているタンパク質である[4]。FAKはフォーカルアドヒージョン（英語版）関連プロテインキナーゼであり、細胞接着（細胞が互いにまたは周囲の環境とどのように結合するか）や拡散過程（細胞がどのように移動するか）に関与している[5]。FAKが遮断されると、がん細胞は移動性が低下し転移能が低下することが示されている[6]。

機能

PTK2遺伝子は非受容体型チロシンキナーゼ（英語版）をコードする。このタンパク質は、細胞外マトリックスの構成要素への接着を行うフォーカルアドヒージョンに濃縮されている。チロシンキナーゼ（英語版）のFAKサブファミリーに属し、このファミリーには他にPYK2（英語版）が含まれるが、他のサブファミリーのキナーゼとの有意な配列類似性はみられない。また、大きなFERMドメイン（英語版）が存在する[7][8]。

特定種の血液細胞を除いて、大部分の細胞はFAKを発現している。FAKのチロシンキナーゼ活性は、細胞遊走の初期段階に重要な役割を果たす。FAKは発生過程で必要であり、FAKの喪失は致死となる。FAKが細胞遊走に絶対に必要とされるわけではないことは矛盾のようであるが、がん抑制因子p53の調節など、細胞内で他の役割にも関与している可能性がある[9]。

FAKは125 kDaのタンパク質で、フォーカルアドヒージョンのダイナミクス、細胞の運動性と生存に関与している。FAKは高度に保存された非受容体型チロシンキナーゼであり、もともとはがん遺伝子にコードされチロシンキナーゼv-srcの基質として同定された[10]。この細胞質型キナーゼは細胞遊走、分裂促進因子に対する応答、細胞の生存など細胞内で多様な役割を持っている。FAKは一般的にフォーカルアドヒージョンに局在している。フォーカルアドヒージョンは細胞外マトリックスと細胞質の細胞骨格を連結する多タンパク質構造である。フォーカルアドヒージョンの他の構成要素としては、アクチン、フィラミン（英語版）、ビンキュリン、タリン（英語版）、パキシリン（英語版）、テンシン（英語版）[11]、RSU1（英語版）などがある。

調節

FAKはインテグリンのエンゲージメント、成長因子による刺激、分裂促進性神経ペプチド（英語版）の作用に応答してリン酸化される[12][13]。インテグリンは細胞外マトリックスへのエンゲージメントに伴って密集するヘテロ二量体型膜貫通糖タンパク質であり、FAKのリン酸化とフォーカルアドヒージョンへのリクルートを引きこす[14][15]。FAKの活性はFRNK（FAK-related nonkinase）と呼ばれる内因性阻害因子の発現によって減弱する。FRNKは、FAKのC末端の非触媒ドメインのみからなる、切り詰められたタンパク質である[16]。

アポトーシスにおける役割

ヒトの内皮細胞でのアポトーシスシグナル伝達の初期過程において、FAKはカスパーゼ-3によってAsp772で切断され、約90 kDaと約35 kDaの2つの断片が形成される。小さい方の断片は"killer FAT"と呼ばれ、細胞死シグナル伝達と関係したドメインとなる[17]。アポトーシス過程では、FAKは細胞の円形化（rounding）、接着点の喪失、ブレブ（英語版）の形成（blebbing）などアポトーシス時の膜構造の形成に寄与する重要な因子である[18]。ブレブの形成は細胞皮質のアクチンリングの収縮を伴い、クロマチンの凝縮と核の断片化が続く[19]。FAKの過剰発現はアポトーシスの阻害と、転移性腫瘍の有病率の増加をもたらす[18]。

構造

FAKには4つの明確な領域またはドメインが存在する。これらのドメインのうち、N末端のFERMドメインとキナーゼドメイン（触媒ドメイン）は自己阻害性相互作用を行う。この相互作用は2つのドメインの間の疎水性相互作用によるものであると考えられているが[20]、キナーゼドメインの活性化を防ぎ、それによってFAKのシグナル伝達機能を防いでいる。この自己阻害性相互作用の解除は細胞質では起こらず、フォーカルアドヒージョンで起こることが示されている。そのため、相互作用の解除にはフォーカルアドヒージョンのタンパク質との相互作用が必要であると考えられており、おそらくフォーカルアドヒージョンを介して伝達される機械力の結果生じると考えられている。

C末端

C末端領域の159アミノ酸はFAT（英語版）（focal adhesion targeting domain）と呼ばれており、FAKのフォーカルアドヒージョンへの標的化を担うことが示されている[21]。このドメインはバンドル状に配置された4本のαヘリックス（ヘリックスバンドル）から構成される。最もN末端側のヘリックスにはリン酸化が行われるチロシン残基（Y925）が存在し、シグナル伝達への関与が示唆されている。ヘリックス間の2つの疎水的パッチ（1番目と4番目、2番目と3番目のヘリックスによってそれぞれ形成される）はパキシリンの短いヘリカルドメインを結合することが示されている[22]。

N末端

N末端ドメインの機能ははっきりしないが、β1インテグリンサブユニットと相互作用することがin vitroで示されており、細胞外マトリックス-インテグリンクラスターからのシグナルの伝達に関与していると考えられている[23]。しかしながら、この相互作用の重要性に疑問も投げかける研究も存在し、β3インテグリンサブユニットの細胞質領域との相互作用が重要であることが示唆されている[24]。

FAKのN末端ドメインは、赤血球で最初に同定されたバンド4.1ドメインと高い配列類似性を示す。このバンド4.1ドメインはグリコフォリンC（英語版）などの膜貫通タンパク質の細胞質領域、アクチン、スペクトリンに結合する[25]。このことはFAKのN末端領域が細胞骨格の固定に関与している可能性を示唆しているが、その正確な役割はいまだ明らかではない。

触媒/調節ドメイン

N末端領域とC末端領域の間には触媒ドメインが位置する。このキナーゼドメインの活性化ループのリン酸化がFAKのキナーゼ活性には重要である[26]。

臨床的意義

FAKのmRNAのレベルは漿液性卵巣腫瘍の約37%、浸潤性乳がんの約26%で上昇しており、たのいくつかの悪性腫瘍でも上昇がみられる[27]。

薬剤標的として

FAK阻害剤

FAKは多くのがんに関与しているため、FAKを阻害する薬剤の探索と評価が行われている[28]。例えば2010年の時点では、PF-573228（PF-228）、PF-562271（PF-271）、NVP-226、Y15 (1,2,4,5-benzenetetraamine tetrahydrochloride)、PND-1186などが開発されている[28]。

2013年までに、GSK2256098とPF-573228は少なくとも第I相試験が完了している[28]。

2014年時点で臨床試験が行われている他のFAK阻害剤には、VS-6062（PF-562271）、VS-6063（PF-04554878 デファクチニブ）、VS-4718（PND-1186）がある[27]。これらは全てATP競合型キナーゼ阻害剤である。VS-6063はKRAS変異型非小細胞肺癌（英語版）の患者に対する第II相試験（Trial ID: NCT01951690）が行われており、腫瘍と関係したINK4a/Arfとp53の変異に対して応答がどのように依存しているかの試験が行われている[27]。

2015年、VS-6063の中皮腫に対する臨床試験は有効性を示せず早期終了した[29]

相互作用

FAK（PTK2）は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• BCAR1（英語版）[30][31][32][33][34][35]
• BMX（英語版）[36]
• CD61（英語版）[37][38]
• CRK（英語版）[31][39]
• DCC（英語版）[40]
• FYN[41][42]
• GIT1（英語版）[43][44][45]
• GRB2[32][39][41][46][47]
• GRB7（英語版）[48]
• IRS1[49]
• ITGB5（英語版）[37]
• JAK2（英語版）[50][51]
• MAPK8IP3（英語版）[52]
• NCK1（英語版）[53][54]
• NCK2（英語版）[54]
• NEDD9（英語版）[55]
• NEO1（英語版）[40]
• P53[56]
• PIK3R1（英語版）[57]
• PTEN[58][59]
• PXN（英語版）[35][60][61][62][63]
  [64][65][66][67][68]
• RB1CC1（英語版）[69]
• STAT1[70]
• Src[31][39][41][49][71][72]
• SYK（英語版）[38][73]
• TGFB1I1（英語版）[61][74][75]
• TLN1（英語版）[60][76]
• TSC2[77]
• YAP1[78]

出典

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関連文献

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関連項目

• チロシンキナーゼ（英語版）

外部リンク

• MBInfo: FAK
• FAK Info with links in the Cell Migration Gateway Archived 2014-12-11 at the Wayback Machine.
• PTK2 protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
• "Breaking down cancer’s wall of resistance", by DR Nick Peel, Cancer Research UK, Science blog, August 2014
• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q05397 (Human Focal adhesion kinase 1) at the PDBe-KB.
• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P34152 (Mouse Focal adhesion kinase 1) at the PDBe-KB.