エタネルセプト

エタネルセプト
臨床データ
販売名 エンブレル, Enbrel
Drugs.com monograph
胎児危険度分類
法的規制
  • JP: 生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品
  • S4 (Au), POM (UK), ℞-only (U.S.)
薬物動態データ
生物学的利用能58–76% (SC)
代謝Reticuloendothelial system (speculative)
半減期70–132 時間
データベースID
CAS番号
 185243-69-0
ATCコード L04AB01 (WHO)
PubChem SID: 10099
DrugBank DB00005
ChemSpider none
UNII OP401G7OJC チェック
KEGG D00742
ChEMBL CHEMBL1201572
化学的データ
化学式C2224H3475N621O698S36
分子量51234.9 g/mol
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エタネルセプト（Etanercept）とは、分子標的治療薬の一つで関節リウマチなどの膠原病・自己免疫疾患の治療薬である。可溶性炎症性サイトカインの一つである腫瘍壊死因子（TNF）に結合して作用を阻害する。商品名エンブレル。日本で関節リウマチ、若年性関節リウマチの治療薬として承認されているほか、海外では乾癬性関節炎、尋常性乾癬、強直性脊椎炎の治療にも用いられる。TNF-αは多くの臓器での炎症（免疫）反応で常連のサイトカインである。自己免疫疾患は免疫反応の過剰活性化が原因であり、エタネルセプトはTNF-αを阻害してこれらの疾患を治療できる[1]。

エタネルセプトは組み換え遺伝子から合成された融合蛋白質である。TNF受容体と免疫グロブリンIgG1の定常部位から構成されている。最初にTNF-αと結合する可溶性TNF受容体2（英語版）のヒトでの遺伝子配列が特定され、次にIgG1末端のFc（英語版）領域の遺伝子配列が決定された。次いで両遺伝子が結合され、それを翻訳して生成した融合蛋白質がエタネルセプトであり、TNF受容体2とIgG1 Fc領域の機能を保持している。最初にプロトタイプの融合蛋白質が合成されたのは1990年代前半で、in vivoでの抗TNF活性が非常に高く、安定性も極めて高かった[2][3][4]。その蛋白質に関する特許が取得され[5]、2002年に製薬企業に売却された[6]。

エタネルセプトは分子量150kDaの大きな蛋白質で、過剰なTNF-αが関与すると思われる自己免疫疾患―強直性脊椎炎[7]や若年性関節リウマチ、関節リウマチ等―でTNF-αに結合してその働きを奪い、炎症を抑制する。

効能・効果

日本においては、関節リウマチ、若年性特発性関節炎を適応症としている。同じカテゴリーであるインフリキシマブとは異なり、メトトレキセートとの併用は必ずしも必要とはされていない。

米国での適応は、中等度〜重度の関節リウマチ[8]、中等度〜重度の若年性特発性関節炎[9]、乾癬性関節炎[10]、強直性脊椎炎[11][12]、中等度〜重度の乾癬[13]である。

副作用

免疫抑制剤であるため、特に結核等の感染症のリスクが高まる。

  • B型肝炎... 活動性のあるものはもちろん、健常キャリアも再燃することがある。
  • C型肝炎... B型肝炎同様に、増悪・再燃がみられることがある。
  • 肺炎・気管支炎
  • 結核... 最も留意すべき疾患である。エタネルセプトによる加療前にQFT検査等で検査をすることが奨められている。

重大な副作用として、

が添付文書に記載されている。

2008年5月、米国ではエタネルセプトが関係する重篤な感染症の発生が相次ぎ、食品医薬品局から添付文書への黒枠警告の設置が命じられた[14]。潜在性結核感染症の再発や不顕性B型肝炎ウイルスの再活性化等の重篤な感染症（敗血症や死亡例を含む）がエタネルセプトの使用後に発生していた[15][16]。

エタネルセプト投与後のストロンギロイデス感染症の報告がある[17]。

作用機序

デコイ受容体（英語版）として腫瘍壊死因子TNF-αとTNF-βの両方に結合し、TNF受容体へのシグナル伝達を阻害し、病勢を沈静化させる[18]。

TNF-αはリンパ球とマクロファージという2種類の白血球が産生するサイトカインである。炎症部位へと白血球を遊走させ、分子レベルでの炎症応答を開始・増幅させる。エタネルセプトはその作用を遮断する事で、特に自己免疫疾患で、炎症応答を停止させる。

TNF受容体には2つの型が知られている。1つは白血球表面に固定されており、白血球がTNFに反応して他のサイトカインを放出する際にそれを経由する。もう1つは可溶性 で、TNFを不活性化し炎症反応を鈍らせる役割を持つ。さらに、TNF受容体は全ての有核細胞の表面に発現している（ヒト赤血球は核を持たないのでTNF受容体を持たない）。エタネルセプトは自然に存在する可溶性TNF受容体を模倣し、自然の受容体よりも遥かに長い血中半減期を持ち、生物学的有効性が持続する[19]。

化学的特徴

ヒト可溶性TNF受容体（75kDa）とIgG1のFc領域を遺伝子組換えにより結合させたリコンビナント融合蛋白であり[20]、二量体である。

開発

開発の経緯

エタネルセプトはTNF-αに対するモノクローナル抗体であるインフリキシマブの直ぐ後（1998年）に発売された。

エタネルセプトは二量体であり[21]、二量体であることがエタネルセプトの有効性に必要である。初期の研究では単量体を用いていたが、充分な効果は得られなかった。

研究開発

エタネルセプトは多くの疾患の治療薬として研究中であり[22]、その中には血管炎症候群が含まれるが、多発血管炎性肉芽腫症には無効であった[23]。

関連項目

出典

  1. ^ “TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases - Nature Medicine”. 2008年1月10日閲覧。
  2. ^ Peppel,K. et al. A tumor necrosis factor (TNF) receptor-IgG heavy chain chimeric protein as a bivalent antagonist of TNF activity. J.Exp.Med. 174(6):1483-9, 1991
  3. ^ Peppel,K. et al. Expression of a TNF inhibitor in transgenic mice. J.Immunol. 151(10):5699-703, 1993
  4. ^ Kolls,J. et al. Prolonged and effective blockade of tumor necrosis factor activity through adenovirus-mediated gene transfer. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91(1):215-9, 1994
  5. ^ U.S. Patent number: 5,447,851
  6. ^ “Arthritis Drug Effective for Depression in Psoriasis Sufferers”. 2008年1月10日閲覧。
  7. ^ Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R (2007). “Improvement in patient-reported outcomes for patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept 50 mg once-weekly and 25 mg twice-weekly”. Rheumatology (Oxford)（英語版） 46 (6): 999–1004. doi:10.1093/rheumatology/kem069. PMID 17389658. http://rheumatology.oxfordjournals.org/cgi/content/full/46/6/999. 
  8. ^ Siegel, Jay P. (11月2日1998年). “Approval of Etanercept for treatment of rheumatoid arthritis”. Food and Drug Administration. 4月14日2015年閲覧。
  9. ^ Weiss, Karen D. (5月27日1999年). “Approval of Etanercept for treatment of polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis (JRA)”. Food and Drug Administration. 4月14日2015年閲覧。
  10. ^ Weiss, Karen D. (1月15日2002年). “Approval of Etanercept for treatment of psoriatic arthritis”. Food and Drug Administration. 4月14日2015年閲覧。
  11. ^ Keegan, Patricia (7月24日2003年). “Approval of Etanercept for treatment of ankylosing spondylitis”. Food and Drug Administration. 4月14日2015年閲覧。
  12. ^ Maxwell, LJ; Zochling, J; Boonen, A; Singh, JA; Veras, MM; Tanjong Ghogomu, E; Benkhalti Jandu, M; Tugwell, P et al. (18 April 2015). “TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis.”. The Cochrane database of systematic reviews 4: CD005468. PMID 25887212. 
  13. ^ Walton, Marc (4月30日2004年). “Approval of Etanercept for treatment of moderate to severe plaque psoriasis”. Food and Drug Administration. 4月14日2015年閲覧。
  14. ^ “Wyeth and Amgen heighten warning of life-threatening infections on skin drug Enbrel”. 2008年5月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年5月2日閲覧。
  15. ^ Safety Update on TNF- α Antagonists: Infliximab and Etanercept (PDF). Food and Drug Administration. pp. 13–14. 2013年12月20日閲覧。
  16. ^ “Prescribing Information - ENBREL”. 2008年1月10日閲覧。
  17. ^ Boatright MD, Wang BW (2005). “Clinical infection with Strongyloides sterocoralis following etanercept use for rheumatoid arthritis.”. Arthritis Rheum 52 (4): 1336-7. doi:10.1002/art.20882. PMID 15818680. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.20882/abstract. 
  18. ^ “Dominant-negative inhibitors of soluble TNF attenuate experimental arthritis without suppressing innate immunity to infection”. J. Immunol. 179 (3): 1872–83. (August 2007). doi:10.4049/jimmunol.179.3.1872. PMID 17641054. 
  19. ^ “Study of etanercept, a tumor necrosis factor-alpha inhibitor, in recurrent ovarian cancer”. J. Clin. Oncol. 23 (25): 5950–9. (2005). doi:10.1200/JCO.2005.04.127. PMID 16135466. http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/23/25/5950. 
  20. ^ Smola, M. G.; Soyer, H. P.; Scharnagl, E (1991). “Surgical treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. A retrospective study of 20 cases with review of literature”. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology 17 (5): 447–53. PMID 1936291. 
  21. ^ Smith KJ, Skelton HG (2001). “Rapid onset of cutaneous squamous cell carcinoma in patients with rheumatoid arthritis after starting tumor necrosis factor alpha receptor IgG1-Fc fusion complex therapy”. J. Am. Acad. Dermatol.（英語版） 45 (6): 953–6. doi:10.1067/mjd.2001.117725. PMID 11712048. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0190-9622(01)47789-9. 
  22. ^ FDA Clinical Trials database
  23. ^ Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group (2005). “Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis”. N. Engl. J. Med. 352 (4): 351–61. doi:10.1056/NEJMoa041884. PMID 15673801. http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/4/351. 

外部リンク