ja %E3%82%A4%E3%83%B3%E3%82%B2%E3%83%8E%E3%83%BC%E3%83%AB 3-%E3%82%A2%E3%83%B3%E3%82%B2%E3%83%A9%E3%83%BC%E3%83%88

インゲノール 3-アンゲラート
	IUPAC名 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-Dihydroxy-4-(hydroxymethyl)-1,1,7,9-tetramethyl-11-oxo-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-octahydro-1H-2,8a-methanocyclopenta[a]cyclpropa[e][10]annulen-6-yl (2Z)-2-methylbut-2-enoate
	別称 3-Angeloylingenol; I3A; PEP005; Ingenol mebutate; 3-ingenyl angelate
識別情報
CAS登録番号	75567-37-2
PubChem	6918670
ChemSpider	26325194
ChEBI	CHEBI:66913;
ATC分類	D06BX02
	InChI InChI=1S/C25H34O6/c1-7-12(2)22(29)31-21-13(3)10-24-14(4)8-17-18(23(17,5)6)16(20(24)28)9-15(11-26)19(27)25(21,24)30/h7,9-10,14,16-19,21,26-27,30H,8,11H2,1-6H3/b12-7-/t14-,16+,17-,18+,19-,21+,24+,25+/m1/s1 Key: VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N;
特性
化学式	C25H34O6
モル質量	430.53 g mol−1
外観	アモルファス
水への溶解度	不溶
薬理学
投与経路	局所（ゲル）
法的状況	℞-only(US)
胎児危険度分類	C(US)
危険性
安全データシート(外部リンク)	LC Laboratories
主な危険性	刺激性
Rフレーズ	R20/21/22
Sフレーズ	S26, S36/37/39
	特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

インゲノール 3-アンゲラート（ingenol 3-angelate、I3A）は、トウダイグサ科トウダイグサ属 (Euphorbia) 植物、特にチャボタイゲキ (Euphorbia peplus) やEuphorbia drummondiiに含まれるジテルペンエステルである^[2]。Ingenol mebutate（医薬品国際一般名）^[3]、PEP005（開発コードナンバー）としても知られている。

本化合物は、インゲノールとアンゲリカ酸のエステルである。

日光角化症に対する局所治療薬候補として臨床試験が行われ^[4]、2012年1月23日にアメリカ食品医薬品局（FDA）によって承認された^[5]。商品名はPicato Gel。

効果・副作用

Picato gelは0.015%あるいは0.05%のインゲノール 3-アンゲラートを含み、病変に1日1回、3日連続して塗布する^[5]。

一般的な副作用（臨床試験で2%以上）は、局所的な皮膚反応、適用部位の痛み、適用部位の掻痒（かゆみ）、適用部位の炎症、適用部位の感染、眼窩周囲浮腫、鼻咽頭炎、頭痛である^[5]^[6]。

生物活性

インゲノール 3-アンゲラートはジテルペン（インゲナン、チグリアン、ダフナン）エステルに属し^[7]、ホルボールエステル類やダフナンエステル類（ダフネトキシン、メゼレイン）と同様にプロテインキナーゼCを活性化する^[8]。その他のプロテインキナーゼC活性化剤と同様に抗がん作用を示す^[9]。

TPAを含むホルボールエステル類と同様に、類縁体のインゲノール 3-脂肪酸エステルは、強力な発がん促進物質である^[10]。

インゲノール 3-アンゲラートはマウス皮膚発がん2段階試験において、発がんプロモーション活性を示さなかった（用量100 nmol; 途中で複数のマウスに腫瘍が発生したものの、背部の壊死性損傷によって腫瘍は消失した）^[11]。18週後のマウスの生存率は36%であった（TPA 10 nmolでは96%）^[11]。

化学

インゲノールエステル類はトウダイグサ属のチュウテンカク Euphorbia ingensから初めて単離された^[12]^[13]。

インゲノールトリアセタートの構造は1970年に決定された^[12]。母核構造のインゲノールの全合成は2002年に報告された^[14]。

化合物名ingenolはチュウテンカクの種小名「ingens」とアルコールを示す接尾辞「-ol」から。

脚注

^ “Ingenol-3-angelate ≥98% (HPLC), amorphous”. 2012年1月5日閲覧。
^ Hohmann1, J.; Evanics, F.; Berta, L.; Bartók, T. (2000). “Diterpenoids from Euphorbia peplus”. Planta Med. 66 (3): 291-294. doi:10.1055/s-2000-8568. PMID 10821064.
^ Mebutateは側鎖の (2Z)-2-methyl-2-butenoateから。
^ Grossberg AL, Gaspari AA (2011). “Topical antineoplastic agents in the treatment of mucocutaneous diseases”. Curr. Probl. Dermatol. 40: 71-82. PMID 21325841.
^ ^a ^b ^c Leo Pharma. "LEO Pharma announces that Picato(R) (ingenol mebutate) gel has been approved by US FDA for once-daily, 2 or 3 day treatment of actinic keratoses" (Press release). 2012年5月11日閲覧。
^ “Picato Side Effects”. Drugs.com. 2012年5月11日閲覧。
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^ Benhadji KA, Serova M, Ghoul A, Cvitkovic E, Le Tourneau C, Ogbourne SM, Lokiec F, Calvo F, Hammel P, Faivre S, Raymond E (2008). “Antiproliferative activity of PEP005, a novel ingenol angelate that modulates PKC functions, alone and in combination with cytotoxic agents in human colon cancer cells”. Br. J. Cancer 99 (11): 1808-1815. doi:10.1038/sj.bjc.6604642. PMC 2600681. PMID 19034280.
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[sigma-1] “Ingenol-3-angelate ≥98% (HPLC), amorphous”. 2012年1月5日閲覧。

[2] Hohmann1, J.; Evanics, F.; Berta, L.; Bartók, T. (2000). “Diterpenoids from Euphorbia peplus”. Planta Med. 66 (3): 291-294. doi:10.1055/s-2000-8568. PMID 10821064.

[3] Mebutateは側鎖の (2Z)-2-methyl-2-butenoateから。

[4] Grossberg AL, Gaspari AA (2011). “Topical antineoplastic agents in the treatment of mucocutaneous diseases”. Curr. Probl. Dermatol. 40: 71-82. PMID 21325841.

[leopharma-5] Leo Pharma. "LEO Pharma announces that Picato(R) (ingenol mebutate) gel has been approved by US FDA for once-daily, 2 or 3 day treatment of actinic keratoses" (Press release). 2012年5月11日閲覧。

[6] “Picato Side Effects”. Drugs.com. 2012年5月11日閲覧。

[7] T. Dingermann, K. Hiller, G. Schneider, I. Zündorf: Schneider Arzneidrogen. 5. Auflage, Elsevier 2004, ISBN 3-8274-1481-4. S. 22.

[8] Kedei N, Lundberg DJ, Toth A, Welburn P, Garfield SH, Blumberg PM (2004). “Characterization of the interaction of ingenol 3-angelate with protein kinase C”. Cancer Res. 64 (9): 3243-3255. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-3403. PMID 15126366.

[9] Benhadji KA, Serova M, Ghoul A, Cvitkovic E, Le Tourneau C, Ogbourne SM, Lokiec F, Calvo F, Hammel P, Faivre S, Raymond E (2008). “Antiproliferative activity of PEP005, a novel ingenol angelate that modulates PKC functions, alone and in combination with cytotoxic agents in human colon cancer cells”. Br. J. Cancer 99 (11): 1808-1815. doi:10.1038/sj.bjc.6604642. PMC 2600681. PMID 19034280.

[10] Sirg, B.; Schmidt, R.; Hecker E. (1987). “Structure/activity relationships of polyfunctional diterpenes of the ingenane type. I. Tumor-promoting activity of homologous, aliphatic 3-esters of ingenol and of Δ^7.8-isoingenol-3-tetradecanoate”. Carcinogenesis 8 (1): 1-4. doi:10.1093/carcin/8.1.1.

[adolf-11] Adolf W, Chanai S, Hecker E (1983). “3-O-angeloylingenol, the toxic and skin irritant factor from latex of Euphorbia antiquorum L. (Euphorbiaceae) and from a derived Thai purgative and anthelmintic (vermifuge) drug”. ScienceAsia 9: 81-88. doi:10.2306/scienceasia1513-1874.1983.09.081.

[TL-12] Zechmeister, K.; Brandl, F.; Hoppe, W.; Hecker, E.; Opferkuch, H. J.; Adolf, W. (1970). “Structure determination of the new tetracyclic diterpene ingenol-triacetate with triple product methods”. Tetrahedron Lett. 11 (47): 4075-4078. doi:10.1016/S0040-4039(01)98669-1.

[13] Hecker, E. (1977). “New toxic, irritant and cocarcinogenic diterpene esters from Euphorbiaceae and from Thymelaeaceae”. Pure Appl. Chem. 49 (9): 1423-1431. doi:10.1351/pac197749091423.

[14] Winkler, J. D.; Rouse, M. B.; Greaney, M. F.; Harrison, S. J.; Jeon, Y. T. (2002). “The first total synthesis of (±)-ingenol”. J. Am. Chem. Soc. 124 (33): 9726-9728. doi:10.1021/ja026600a. PMID 12175229.

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