Via metabolica del metileritritolo fosfato

La via metabolica del metileritritolo fosfato o via metabolica del 2-C-metil-D-eritritolo-4-fosfato/1-deossi-D-xilulosio-5-fosfato (MEP/DOXP pathway) o genericamente via metabolica del non-mevalonato, è una via metabolica che porta alla formazione di isopentenil pirofosfato (IPP) e dimetilallil pirofosfato (DMAPP)[1][2][3], alternativa rispetto alla via metabolica dell'acido mevalonico.

Diversità della biosintesi degli isoprenoidi

La via metabolica dell'acido mevalonico, nota anche come via metabolica del HMG-CoA reduttasi, è una via metabolica cellulare presente in tutti gli eucarioti superiori e in molti batteri. È importante per la produzione di IPP e DMAPP che servono come base per la biosintesi di molecole utilizzate in processi diversi come la prenilazione delle proteine, il mantenimento delle membrane cellulari, la biosintesi di ormoni, proteine di ancoraggio e N-glicosilazione.

In contrasto con la via classica del mevalonato di biosintesi degli isoprenoidi, piante e protozoi appartenenti al subphylum Apicomplexa come il parassita della malaria Plasmodium falciparum, hanno la capacità di produrre i loro isoprenoidi (terpenoidi) utilizzando una via alternativa, detta genericamente percorso del non-mevalonato, o via metabolica del metileritritolo fosfato che si svolge nei plastidi.[4] Inoltre, la maggior parte dei batteri, compresi importanti patogeni quali Mycobacterium tuberculosis, possono sintetizzare IPP e DMAPP attraverso questa via metabolica alternativa.

Via metabolica del metileritritolo fosfato
Via metabolica del metileritritolo fosfato

Reazioni

Le reazioni sono le seguenti:[5]

Substrati Enzima Prodotti
Piruvato e gliceraldeide 3-fosfato[6] DOXP sintasi (Dxs) 1-Deossi-D-xilulosio 5-fosfato (DOXP)
DOXP DOXP reduttoisomerasi (Dxr, IspC) 2-C-metileritritol 4-fosfato (MEP)
MEP 4-difosfocitidil-2-C-metil-D-eritritol sintasi (YgbP, IspD) 4-difosfocitidil-2-C-metileritritolo (CDP-ME)
CDP-ME 4-difosfocitidil-2-C-metil-D-eritritol chinasi (YchB, IspE) 4-difosfocitidil-2-C-metil-D-eritritol 2-fosfato (CDP-MEP)
CDP-MEP 2-C-metil-D-eritritol 2,4-ciclodifosfato sintasi (YgbB, IspF) 2-C-metil-D-eritritol 2,4-ciclopirofosfato (MEcPP)
MEcPP HMB-PP sintasi (GcpE, IspG) [7] (E)-4-idrossi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMB-PP)
HMB-PP HMB-PP reduttasi (LytB, IspH) IPP e DMAPP

Inibizione

La Fosmidomicina è un inibitore specifico della DOXP reduttoisomerasi, un enzima chiave di questa via metabolica, e pertanto rappresenta un potenziale farmaco antibiotico o antimalarico.[8][9]

Note

  1. ^ (EN) Rohmer M e Michel Rohmer, The discovery of a mevalonate-independent pathway for isoprenoid biosynthesis in bacteria, algae and higher plants, in Nat Prod Rep, vol. 16, n. 5, 1999, pp. 565–574, DOI:10.1039/a709175c, PMID 10584331.
  2. ^ (EN) W. Eisenreich, A. Bacher, D. Arigoni and F. Rohdich, Review Biosynthesis of isoprenoids via the non-mevalonate pathway, in Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 61, n. 12, 2004, pp. 1401-1426, DOI:10.1007/s00018-004-3381-z.
  3. ^ (EN) William N. Hunter, The Non-mevalonate Pathway of Isoprenoid Precursor Biosynthesis, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 282, n. 30, 2007, pp. 21573–21577, DOI:10.1074/jbc.R700005200. PDF Archiviato il 1º gennaio 2018 in Internet Archive.
  4. ^ (EN) Lichtenthaler H, The 1-Deoxy-D-xylulose-5-phosphate pathway of isoprenoid biosynthesis in plants, in Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol, vol. 50, 1999, pp. 47–65, DOI:10.1146/annurev.arplant.50.1.47, PMID 15012203.
  5. ^ (EN) Eisenreich W, Bacher A, Arigoni D, Rohdich F. Biosynthesis of isoprenoids via the non-mevalonate pathway. Cell Mol Life Sci. 2004;61:1401-1426. PMID 15197467
  6. ^ (EN) M. Rohmer, M. Seemann, S. Horbach, S. Bringer-Meyer, and H. Sahm, Glyceraldehyde 3-Phosphate and Pyruvate as Precursors of Isoprenic Units in an Alternative Non-mevalonate Pathway for Terpenoid Biosynthesis, in J. Am. Chem. Soc., vol. 118, n. 11, 1996, pp. 2564–2566, DOI:10.1021/ja9538344.
  7. ^ (EN) Hecht, S., Eisenreich, W., Adam, P., Amslinger, S., Kis, K., Bacher, A., Arigoni, D. and Rohdich, F., Studies on the nonmevalonate pathway to terpenes: the role of the GcpE (IspG) protein, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 98, 2001, pp. 14837–14842, DOI:10.1073/pnas.201399298, Entrez PubMed 11752431.
  8. ^ (EN) Jomaa H, Wiesner J, Sanderbrand S, Altincicek B, Weidemeyer C, Hintz M, Turbachova I, Eberl M, Zeidler J, Lichtenthaler HK, Soldati D, Beck E. Inhibitors of the nonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs. Science 1999;285:1573-1576. PMID 10477522
  9. ^ (EN) C. Zinglé, L. Kuntz, D. Tritsch, C. Grosdemange-Billiard and M. Rohmer, Isoprenoid Biosynthesis via the Methylerythritol Phosphate Pathway: Structural Variations around Phosphonate Anchor and Spacer of Fosmidomycin, a Potent Inhibitor of Deoxyxylulose Phosphate Reductoisomerase, in J. Org. Chem., vol. 75, n. 10, 2010, pp. 3203–3207, DOI:10.1021/jo9024732.
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